Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
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Abstrakt

17-Hydroexemestan: Ein starker Inhibitor von CYP19 (Aromatase) und Substrat von CYP3A

Landry KK, David FA und Zeruesenay D

17-Hydroexemestan ist der Hauptmetabolit von Exemestan in vivo. Frühere Studien haben gezeigt, dass 17-Hydroexemestan androgen und knochenschützend wirkt. Aufgrund struktureller Ähnlichkeiten vermuteten wir, dass 17-Hydroexemestan wie Exemestan ein Aromatasehemmer (CYP19) ist. Unser Ziel war es, die Wirksamkeit (IC50) von 17-Hydroexemestan in Bezug auf die CYP19-Hemmung zu ermitteln und die spezifischen CYPs zu bestimmen, die für den 17-Hydroexemestan-Stoffwechsel verantwortlich sind. Mithilfe von rekombinantem humanem CYP19 untersuchten wir die Fähigkeit von Exemestan und 17-Hydroexemestan, die Bildung von Östradiol aus Testosteron zu blockieren. Wir fanden heraus, dass 17-Hydroexemestan die Aromatase wirksam hemmt. Die IC50-Werte für die Hemmung von CYP19 durch Exemestan und 17-Hydroexemestan betrugen 1,5 μM bzw. 3 μM. Darüber hinaus haben wir mithilfe rekombinanter humaner P450s, humaner Lebermikrosomen und HPLC-Analysetechniken einen Hauptmetaboliten (MIII) von 17-Hydroexemestan im mikrosomalen Inkubat humaner Leber identifiziert. In einer Bank von 15 gut charakterisierten HLMs korrelierte die MIII-Bildungsrate signifikant mit der Aktivität von CYP3A (rs= 0,78, p=0,001). In einer Gruppe von Baculovirus-exprimierten CYP-Enzymen katalysierten nur CYP3A4 und CYP3A5 die MIII-Bildung mit der höchsten Rate. Zusammenfassend deuten diese In-vitro-Daten darauf hin, dass 17-Hydroexemestan ein potenter Inhibitor von CYP19 ist und dass CYP3A eine wichtige Rolle bei seinem Metabolismus spielt. Ob genetische Polymorphismen und Arzneimittelwechselwirkungen unter Beteiligung dieser Enzyme zur Disposition und Wirkung von 17-Hydroexemestan bei Brustkrebspatientinnen beitragen, muss noch geklärt werden.