Journal of Theoretical & Computational Science
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Abstrakt

3D-QSAR-Analyse von Isatin-Derivaten als Carboxylesterase-Inhibitoren mittels K-Nearest-Neighbor-Molekülfeldanalyse

Sanmati KJ, Achal M

Eine dreidimensionale quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehung (3D QSAR) unter Verwendung der Methode der k-nächsten-Nachbarn-Molekülfeldanalyse (kNN MFA) wurde an einer Reihe von Isatinderivaten als Carboxylesterase (CE)-Inhibitoren durchgeführt. Diese Studie wurde mit 49 Verbindungen (Datensatz) unter Verwendung eines Kugelausschlussalgorithmus (SE) zur Aufteilung des Datensatzes in Trainings- und Testsatz durchgeführt. Der SE-Algorithmus ermöglicht die Konstruktion von Trainingssätzen, die alle von repräsentativen Punkten besetzten Deskriptorraumbereiche abdecken. Zwischen 3,0 und 5,5 Unähnlichkeitsstufen, was einer Testsatzgröße von 4 bis 10 entspricht, wurde zum Aufbau der QSAR-Modelle die kNN-MFA-Methode mit schrittweisem (SW), simuliertem Annealing (SA) und genetischem Algorithmus (GA) verwendet. Vier Vorhersagemodelle wurden mit SW-kNN MFA (pred_r2=0,7552 bis 0,9376), drei Vorhersagemodelle mit SA-kNN MFA (pred_r2=0,7019 bis 0,9367) und zwei Vorhersagemodelle mit GA-kNN MFA (pred_r2=0,8226 bis 0,8497) erstellt. Das aussagekräftigste Modell, das durch schrittweise kNNMFA erstellt wurde, zeigte eine interne Vorhersagekraft von 82,11 % (q2=0,8211) und eine externe Vorhersagekraft von 93,76 % (q2=0,9376). In diesem Modell dominieren hydrophobe und sterische Wechselwirkungen die CE-hemmende Aktivität. Der hydrophobe Felddeskriptor (H_977) mit positivem Bereich weist darauf hin, dass ein positives hydrophobes Potenzial eine Aktivitätssteigerung begünstigt und daher in dieser Region eine hydrophobere Substituentengruppe bevorzugt wird. Der sterische Felddeskriptor (S_619) mit negativem Bereich weist darauf hin, dass ein negatives sterisches Potenzial für eine Aktivitätssteigerung günstig ist und daher in dieser Region weniger sperrige Substituentengruppen bevorzugt werden. Die kNN-MFA-Konturdiagramme lieferten ein tieferes Verständnis der Beziehung zwischen Strukturmerkmalen substituierter Isatinderivate und ihren Aktivitäten, was für die Entwicklung neuer potenzieller CE-Inhibitoren anwendbar sein sollte.