Arzneimitteldesign: Offener Zugang
Offener Zugang

Abstrakt

Ein molekularer Dockingansatz zur medikamentösen Hemmung von Endothelzell-Adhäsionsmolekülen, die mit der Progression des kleinzelligen Lungenkrebses in Zusammenhang stehen

Akshay P. Kulkarni

Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) ist eine aggressive, metastasierende Form von Lungenkrebs in mehreren Stadien, die etwa 13 % aller Lungenkrebsfälle ausmacht. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt hauptsächlich aufgrund der metastasierenden Komponente bei unter 6 %. Bei metastasiertem SCLC liegt der Schwerpunkt auf der Hemmung der Kommunikation zwischen zirkulierenden SCLC-Tumorzellen und Zelladhäsionsmolekülen (CAMs) auf Endothelzellen, die Krebszellen nutzen, um nach der Ablösung vom Primärtumor die Transmigration in ein sekundäres Gewebe zu erleichtern. Es ist bekannt, dass mehrere CAMs an der SCLC-Transmigration beteiligt sind. Aufgrund der unterschiedlichen Strukturen der an der Kommunikation beteiligten CAM-Superfamilien wurden jedoch keine wirksamen Inhibitoren für mehrere CAMs gefunden. Diese Studie präsentiert einen In-silico-Ansatz zur molekularen Modellierung, um wirksame Inhibitoren für mehrere Zelladhäsionsmoleküle zu finden, die an der SCLC-Metastasierung beteiligt sind, darunter ICAM-1, VCAM-1, E-Selectin und P-Selectin. Aus der ZINC15-Datenbank wurden 13 Liganden mit ähnlicher Struktur wie Manassantin A und Casearinol A, zwei potente Inhibitoren von E-Selectin und ICAM-1, entnommen und gemäß Lipinskis 5er-Regel gescreent. Nach der Vorverarbeitung der Proteine ​​und Liganden für das Docking wurden die Liganden mithilfe von AutoDock 4.0 blind an jedes CAM gedockt und die Bindungsaffinitäten für jede Interaktion aufgezeichnet. Die Docking-Ergebnisse ergaben vier Liganden (Liganden 8, 9, 10, 12), die deutlich höhere Bindungsaffinitäten für E-Selectin, P-Selectin und VCAM-1 aufwiesen als Manassantin A und Casearinol A, während Ligand 11 (ZINC000146747094) über alle vier Zelladhäsionsmolekülgruppen hinweg höhere Bindungsaffinitäten aufwies als beide Kontrollen. Diese Studie identifizierte potente Inhibitoren mehrerer Zelladhäsionsmoleküle, die an der Tumorprogression bei SCLC beteiligt sind. Zukünftige Experimente sollten diese Inhibitoren in vitro an SCLC-Zelllinien testen, um die Bindungsaffinitäten zu überprüfen.