Journal of Glycomics & Lipidomics
Offener Zugang

Abstrakt

Eine neue Rolle für Glykolipide in Niemann-Pick C

Dan J Sillence

Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C (NPCD) ist eine verheerende neurodegenerative Erkrankung, die am häufigsten auf Mutationen im endolysosomalen NPC1 zurückzuführen ist. Mutationen in NPC1 sind mit einer Beeinträchtigung des endozytischen Transports durch verringerte endolysosomale Kalziumfreisetzung verbunden. Endozytose und luminales Kalzium hängen von einer korrekten endolysosomalen Ansäuerung ab und werden nachweislich durch Glykolipide in Neuronen, Melanozyten, der Gaucher-Krankheit, Pflanzenvakuolen und C. elegans gesteuert. NB-DNJ (Miglustat) ist für die Behandlung von NPCD als GlcCer-Synthase-Inhibitor zur Senkung des lysosomalen GlcCer zugelassen. Erhöhtes GlcCer im Gehirn bei Verabreichung an Tiermodelle hat jedoch zu weit verbreiteten Spekulationen über eine unerwünschte Hemmung des nicht-lysosomalen GlcCer-Abbaus (GBA2) geführt. Die Off-Target-Hemmung von GBA2 wurde kürzlich durch den Einsatz eines spezifischeren GBA2-Hemmers AMP-DNM sowie GBA2-Knockout in NPCD-Mäusen verstärkt. Mehrere Studien haben einen erhöhten pH-Wert in NPC-Zellkulturmodellen gezeigt. Wir zeigen hier, dass ein gestörter endozytischer Transport in NPCD-Zellkulturmodellen mit einem erhöhten endolysosomalen pH-Wert einhergeht, indem wir alle sauren Kompartimente mit Lysosensor Yellow Blue markieren. Um diese Phänomene zu untersuchen, untersuchten wir die Auswirkungen von U18666A auf den endolysosomalen pH-Wert und den Glykolipidtransport. Es zeigte sich, dass NPCD-Zellkulturmodelle einen erhöhten endolysosomalen pH-Wert und eine Hemmung des nichtvesikulären Glucosylceramids (GlcCer), jedoch nicht des GalCer-Transports aufwiesen. Im Gegensatz dazu senkte die Hemmung der nicht-lysosomalen Glukocerebrosidase (GBA2) den endolysosomalen pH-Wert in normalen Zellen, kehrte den erhöhten endolysosomalen pH-Wert um und stellte den gestörten BODIPY-LacCer-Transport in NPCD-Fibroblasten wieder her.