Zeitschrift für klinische Studien
Offener Zugang

Abstrakt

Eine randomisierte, placebokontrollierte, parallele Phase-1-Studie des neuen Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor-δ-Agonisten REN001 an gesunden Freiwilligen während und nach der Immobilisierung der Gliedmaßen

Madhu Davies*, Alejandro Dorenbaum, Shulin Wang, Bettina Mittendorfer

Ziel: Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Auswirkungen des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors δ (PPARδ)-Agonisten REN001 auf die Muskelregeneration nach Ruhigstellung der Gliedmaßen.

Methoden: Geeignete gesunde Erwachsene wurden 28 Tage lang im Verhältnis 1:1 entweder zweimal täglich 100 mg REN001 oder ein Placebo zugeteilt. Die Teilnehmer wurden mit einer Knieorthese am Bein ruhiggestellt und benutzten 1 bis 14 Tage lang Krücken. Veränderungen der Muskelkraft, Genexpression aus Muskelbiopsien und Muskelquerschnittsfläche (CSA) im ruhiggestellten Bein wurden ausgewertet. Nach 14 Tagen der Dosierung wurde die Orthese entfernt und die Probanden nahmen das Studienmedikament weitere 14 Tage lang ein und nahmen allmählich wieder ihre normale körperliche Aktivität auf. Der primäre pharmakodynamische Endpunkt war die Veränderung der Muskelkraft vom Ausgangswert bis zum 21. Tag, gemessen durch Kniestreckung.

Ergebnisse: 24 männliche Teilnehmer wurden eingeschrieben und behandelt, 12 in jeder Behandlungsgruppe. Vier Teilnehmer (16,7 %, 2 in jeder Gruppe) brachen die Behandlung vorzeitig ab. Im primären Endpunkt zeigten mit REN001 behandelte Probanden vom Ausgangswert bis Tag 21 größere mittlere Steigerungen der Kraft bei einer einzelnen Kniestreckung im Vergleich zu Placebo (gemischte Modelle mit wiederholten Messungen und gemischte Modelle mit Basiskovariatenanalyse, P-Werte beide <0,05). Mit REN001 behandelte Personen zeigten ab Tag 14 bis zu 3,5-fache Steigerungen vom Ausgangswert bei Pyruvat-Dehydrogenase-Liponamid-Kinase-Isozym 4, Angiopoietin-ähnlich 4 und Solute-Carrier-Familie 25-Mitglied 34, wichtigen PPARδ-regulierten Genen, die an der mitochondrialen Funktion und Biogenese beteiligt sind. Es wurden keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in der mittleren Veränderung vom Ausgangswert bei Muskel-CSA oder Muskelvolumen beobachtet. 58,3 % der Patienten unter REN001 berichteten von unerwünschten Ereignissen, 33,3 % unter Placebo. Keines dieser Ereignisse war schwerwiegend oder ernst und alle verschwanden ohne Folgeerscheinungen.

Schlussfolgerung: REN001 war in dieser Studie sicher und wurde gut vertragen. Daten aus dieser Studie an Menschen belegen die Sicherheit und angebliche Wirkung von PPARδ-Agonisten durch die Verhinderung von Muskelschwund und die Steigerung der Muskelkraft und liefern eine Begründung für die Bewertung von REN001 bei Patienten mit mitochondrialen Myopathien.