Zeitschrift für Leukämie
Offener Zugang

Abstrakt

Mutationen der Abl-Kinasedomäne bei mit Imatinib behandelten ägyptischen Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie

Yasser H Elnahass, Hossam K Mahmoud, Fahmy T Ali, Mohamed R Mohamed, Mahmoud M Said, Mohamad Abdel Moaty Samra, Mohamed AM Ali, Amir Salem und Wafaa H ElMetnawy

Hintergrund: Punktmutationen innerhalb der ABL-Kinasedomäne (AKD) des BCR-ABL-Gens sind die häufigste Ursache für Resistenzen gegen mit Imatinibmesilat (IM) behandelte Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML). Ziele: Beurteilung der Häufigkeit, Art und Auswirkung von AKD-Mutationen auf die Prognose in einer Kohorte ägyptischer CML-Patienten. Patienten und Methoden: Serienmessungen des BCR-ABL-Transkriptspiegels bei 175 IM-behandelten CML-Patienten wurden mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (RQ-PCR) in Echtzeit durchgeführt. Das Mutationsscreening wurde mittels allelspezifischer Oligonukleotid-Polymerase-Kettenreaktion (ASO-PCR) bei 72 Patienten durchgeführt, darunter alle 42 Patienten mit nicht optimalem Ansprechen, 28 Patienten mit Resistenzen, 18 Patienten mit suboptimalem Ansprechen sowie 30 zufällig ausgewählte Patienten mit stabilem/abnehmendem Transkriptspiegel, die eine Kategorie optimaler Ansprechender darstellen. Ergebnisse: AKD-Mutationen wurden bei 16/28 resistenten Patienten (57 %) zum Zeitpunkt eines >2-fachen Anstiegs des BCR-ABL-Transkripts und bei keinem der 44 optimalen oder suboptimalen Responder (0 %) mit abnehmenden oder stabilen Transkriptspiegeln nachgewiesen. Bei 9 von 16 positiven Patienten wurden P-Loop-Mutationen nachgewiesen; Q252H bei 3 Patienten (19 %), Y253H bei 2 Patienten (12 %), Y253F bei 2 Patienten (12 %) und E255K bei 2 Patienten (12 %). T315I wurde bei 1/16 (6 %) Patienten nachgewiesen. Bezüglich Nicht-P-Loop-Mutationen; V299L wurde bei einem Patienten (6 %) nachgewiesen, M351T bei 4 Patienten (25 %), F359V bei 2 Patienten (12 %). Ein Patient hatte sowohl Y253H- als auch E255K-Mutationen. Bei 10/16 (62 %) Patienten mit Mutationen kam es zu einem Fortschreiten der Krankheit gegenüber 1/56 (2 %) in der Gruppe ohne Mutation (p=0,001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) der Mutationsgruppe betrugen 13,5 bzw. 37,5 Monate gegenüber 42,6 Monaten in der Gruppe ohne Mutation (p=0,001). Das geschätzte PFS und OS nach 49 Monaten bei Patienten mit Mutationen lagen bei 37,5 % bzw. 56,3 % gegenüber 98,2 % bei Nichtmutationsträgern (p<0,001). In der chronischen Phase (CP) nachgewiesene Mutationen waren meist keine P-Loop-Mutationen (5/6, 83 %), während in der beschleunigten Phase (AP) und der akuten Blastenkrise (ABC) nachgewiesene Mutationen meist in P-Loop- und Gatekeeper-Regionen lokalisiert waren (8/10, 80 %). Patienten mit P-Loop-Mutationen/T315I zeigten ein schlechteres PFS und OS; 14 Monate (7,5–38) und 10 Monate (3–40) gegenüber 42 Monaten (39–45) und 42 Monaten (9–45) bei Trägern ohne P-Loop-Mutationen (p=0,003 und p=0,017). Schlussfolgerung: Ein Anstieg des BCR-ABL-Transkripts um mehr als das Zweifache bei IM-resistenten Patienten kann ein Zeichen für ein Fortschreiten der Krankheit sein, das Tests auf AKD-Mutationen und eine frühzeitige Planung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) der zweiten Generation erforderlich macht. P-Loop-Mutationen sind signifikant mit fortgeschrittenen CML-Phasen und einem schlechteren OS verbunden als Nicht-P-Loop-Mutationen. ASOPCR ist ein wertvolles Instrument zur Erkennung von Mutationen in Ländern, in denen keine Sequenzierungseinrichtungen verfügbar sind.