Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
Offener Zugang

Abstrakt

Absorptions-, Verteilungs- und Ausscheidungsmuster von oralem und transdermalem Donepezilhydrochlorid nach einmaliger und wiederholter Verabreichung an die Ratte

Susan R. Meier-Davis, Marie-Eve Rodrigue, Masahiro Yamaji, Yoshiko Katori-Stowell, Jianye Wen, Fatima M. Arjmand, Jutaro Shudo und Tetsuto Nagata

Donepezilhydrochlorid in Form eines transdermalen Pflasters zur wöchentlichen Verabreichung ist eine Alternative zur
zugelassenen täglichen oralen Tablette. Bei der transdermalen Verabreichung tritt an der Anwendungsstelle eine lokal hohe Konzentration auf, was zu möglichen Sicherheitsproblemen führen kann. Um die Hautexposition zur Beurteilung der Sicherheit zu beurteilen, wurden Studien durchgeführt, in denen das transdermale Donepezilpflaster mit einer oralen Donepezil-Dosis verglichen wurde, die zuvor in einer Karzinogenitätsstudie getestet wurde. In dieser Studie wurden keine durch den Testartikel induzierten Tumore festgestellt. Ein Vergleich mittels quantitativer Ganzkörperautoradiographie (QWBA) bei Long-Evans-Ratten, denen 14C-Donepezil entweder als orale Einzeldosis (30 mg/kg) oder als 24-Stunden-transdermales Pflaster (~60 mg/kg) verabreicht wurde, ergab eine ähnliche Organverteilung, einschließlich der Haut. Pigmentiertes Gewebe, nämlich Haut und Auge, zeigte über 7-10 Tage eine anhaltende Markierung, was auf eine Melaninbindung hindeutet. Anschließend ergab eine 14C-Donepezil-Studie an Long-Evans-Ratten, in der sieben tägliche orale Dosen (10 – 30 mg/kg) mit einem sieben Tage wirksamen transdermalen Pflaster (~ 40 mg/kg) verglichen wurden, erneut ähnliche Gewebeverteilungen bei den beiden Verabreichungsmethoden. Haut, die nicht direkt dem transdermalen Pflaster ausgesetzt war, wies
nach oraler Gabe jedoch eine geringere Markierung auf als unpigmentierte und pigmentierte Haut. Ebenso wiesen die Augenkonzentrationen nach oraler Gabe im Allgemeinen eine höhere Markierung auf als nach transdermaler Verabreichung. Nach Entfernung des Pflasters enthielt die nicht lebensfähige Hornschicht unter der Verabreichungsstelle den Großteil der Markierung, während die darunter liegenden Hautschichten bei unpigmentierter bzw. pigmentierter Haut innerhalb von 5 bzw. 7 Tagen auf das Ausgangsniveau zurückkehrten, was die dermale Clearance verdeutlicht. Wie durch Mikroautoradiographie nachgewiesen, waren die Hautstrukturen nach oraler und transdermaler Verabreichung vergleichbar markiert.