Innere Medizin: Offener Zugang
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Abstrakt

Fortgeschrittene Glykationsendprodukte fördern proatherogene Veränderungen im Cholesterintransport: Ein möglicher Mechanismus für kardiovaskuläre Risiken bei Diabetes

Iryna Voloshyna, Jose Gamez-Godoy, Michael J. Littlefield1, Joshua De Leon, Mariano Castro-Magana und Allison B. Reiss

Hyperglykämie ist die Hauptursache für diabetische Gefäßkomplikationen. Unter hyperglykämischen Bedingungen sammeln sich fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGEs) an und tragen zur Arteriosklerose bei. ATP-bindende Kassettentransporter (ABC) A1, ABCG1 und Cholesterin-27-Hydroxylase sind reverse Cholesterintransportproteine ​​(RCT), die den Cholesterinabbau aus Makrophagen erleichtern und eine erste Verteidigungslinie gegen Arteriosklerose bilden. ABCA1 und ABCG1 werden bekanntermaßen durch AGEs unterdrückt. Hier untersuchen wir die Auswirkungen von AGEs auf die Expression von RCT-Proteinen und Scavenger-Rezeptoren in menschlichen THP-1-Makrophagen und peripheren mononukleären Blutzellen (HPBMC). Adhärente THP-1-Makrophagen und HPBMC wurden über einen bestimmten Zeitraum in Gegenwart oder Abwesenheit von 50 μg/ml Carboxymethyllysin-Humanserumalbumin inkubiert. Nach der Inkubation wurden RNA und Protein isoliert und einer quantitativen Echtzeit-PCR mit spezifischen Primern für 27-Hydroxylase, ABCA1, ABCG1, CD36, lektinähnlichen oxidierten Lipoproteinrezeptor niedriger Dichte (LOX) 1, Scavenger-Rezeptor (SR)A1 und Chemokin CXC Ligand 16 (CXCL16) unterzogen. Die PCR-Ergebnisse wurden durch Western Blot bestätigt. Die Expression von ABCA1 und ABCG1 war in Gegenwart von AGEs in beiden Zelllinien vermindert. Zum ersten Mal zeigen wir, dass AGEs den Nachrichten- und Proteinspiegel für 27-Hydroxylase verringern (um 54,5 ± 2,9 % bzw. 48,7 ± 9,23 %). In unserer Studie erfolgt die Aufnahme von AGE-Produkten in THP-1-Makrophagen und HPBMC hauptsächlich über die Rezeptoren CD36 und CXCL16, was zu einer erhöhten Aufnahme von oxidiertem LDL bei Lipidüberladung und Umwandlung von Makrophagen in Schaumzellen führt. Die Expression von SRA1 und LOX-1 wurde durch die Einführung von AGEs nicht beeinflusst. Daher kommen wir zu dem Schluss, dass AGEs durch ihre Auswirkungen auf die Vorwärts- und Rückwärtsbewegung des Cholesterins zu einer beschleunigten Arteriosklerose bei Diabetes beitragen können. AGEs fördern die Lipidüberladung durch die verstärkte Expression von Proteinen, die die Lipidaufnahme erleichtern (CD36 und CXCL16), und durch die Unterdrückung der RCT-Proteine ​​27-Hydroxylase, ABCA1 und ABCG1. Unsere vorliegende Studie zeigt eine neuartige atheromfördernde Wirkung von AGEs auf die Lipidverarbeitung.