Fortschritte in der Gentechnik
Offener Zugang

Abstrakt

Veränderte Signalübertragung und Zelldurchlässigkeit in bipolaren Zellen der Netzhaut durch mutiertes TRPM1 und MYO7A könnten neue Einblicke in die Wege der Netzhautdegeneration liefern

Luigi Donato

Der früheste Schritt der visuellen Verarbeitung ist die Erzeugung paralleler Informationskanäle, die auf eine Zunahme oder Abnahme der Lichtintensität reagieren. Solche ON- und OFF-Reaktionen beginnen an der ersten retinalen Synapse, wo zwei Klassen postsynaptischer Bipolarzellen mit entgegengesetzter Polarität auf von Photorezeptoren freigesetztes Glutamat reagieren. Während Dendriten von OFF-Bipolarzellen ionotrope Glutamatrezeptoren der AMPA/Kainit-Klasse enthalten, exprimieren die Dendriten von ON-Bipolarzellen einen einzigartigen metabotropen Glutamatrezeptor6 (mGluR6). TRPM1 ist eine Komponente des Transduktions-Kationenkanals, der durch die mGluR6-Kaskade in ON-Bipolarzellen negativ reguliert wird, und bildet einen makromolekularen Komplex mit anderen Proteinen, darunter dem gerade erwähnten mGluR6, GPR179, Nyctalopin und dem Regulator von G-Protein-Signalproteinen. Mutationen des humanen TRPM1 werden mit erblichen und erworbenen Krankheiten in Verbindung gebracht, bei denen der retinale ON-Pfad selektiv betroffen ist, wie z. B. angeborene stationäre Nachtblindheit. Es handelt sich um eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Netzhauterkrankungen, bei denen die betroffenen Patienten die Stäbchenfunktion verlieren und bereits in der frühen Kindheit an Nachtblindheit leiden. Wir präsentieren Daten aus der vollständigen Exomsequenzierung einer Familie, in der bei zwei Söhnen eine seltene Form der Netzhautdystrophie diagnostiziert wurde, auch wenn diese durch zwei unterschiedliche Phänotypen gekennzeichnet ist. Beide Patienten wiesen eine ursächliche Mutation des Usher-Syndroms im MYO7A-Gen auf, aber nur einer zeigte eine ursächliche Mutation von CSNB im TRPM1-Gen (c.470C>T, Ser157Phe). Wir bewerteten die möglichen Folgen der identifizierten Varianten auf jedes entsprechende Protein und analysierten ihre mögliche Interaktion und die biologischen Prozesse, die durch ihre Veränderungen beeinträchtigt werden könnten.