Zeitschrift für Proteomik und Bioinformatik
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Abstrakt

Alternative Spleißvarianten in Genexpressionwerten bei Patienten mit Marfan-Syndrom

Wouter Ouwerkerk und Aeilko H. Zwinderman

Hintergrund: Alternatives Spleißen von Messenger-RNAs bietet Zellen die Möglichkeit, Proteinisoformen mit einer Vielzahl von Funktionen aus einem einzigen Gen zu erzeugen, indem während der posttranskriptionellen Verarbeitung Exons ausgeschlossen oder eingeschlossen werden. Die Rekonstruktion des Beitrags dieser Spleißvarianten zur Gesamtmenge der Genexpression bleibt schwierig.

Methoden: Wir haben eine probabilistische Formulierung des alternativen Spleißrekonstruktionsproblems unter Verwendung eines Finite-Mixture-Modells eingeführt und eine Lösung basierend auf dem Maximum-Likelihood-Prinzip bereitgestellt. Unser Modell basiert auf der Annahme, dass das erwartete Expressionsniveau von Exons in einer bestimmten Spleißvariante für alle Exons in dieser Variante gleich ist, berücksichtigt jedoch Messfehler. In diesem Algorithmus kann die Expression in einem Patienten als gewichtete Summe der Anzahl der multivariaten Gauß-Dichten der Spleißvariantenmischung geschrieben werden. Wir haben den Modellparameter geschätzt, indem wir die Gesamtwahrscheinlichkeit mithilfe eines Nelder- und Mead-Optimierungsalgorithmus in R maximiert haben. Zur Bewertung unseres Algorithmus haben wir die AIC/BIC-Werte von sechs Modellen verglichen: Etablierte optimale Normalmixture-Modellierungsmethode, alle Exons werden gleichmäßig transkribiert, die derzeit bekannten Spleißvarianten, alle möglichen Spleißvarianten, die bekannten Varianten unterstützt durch die stark verbreiteten Varianten des Modells aller möglichen Varianten und manuell ausgewählte Spleißvarianten.

Ergebnisse: Wir haben die Modelle auf drei Gene (SLC2A10, TGFβR2 und FBN1) mit 25, 29 und 265 möglichen Spleissvarianten angewendet, die mit dem Marfan-Syndrom in Gen-/Exon-Expressionsdaten von 63 Patienten mit Marfan-Syndrom assoziiert sind. Die Modelle mit den bekannten Spleissvarianten, unterstützt durch die am häufigsten vorkommenden Spleissvarianten aller möglichen Spleissvarianten, hatten die besten AI C/BI C-Werte für alle drei Gene. In SLC2A10 und FBN1 gab es eine, in TGFβR2 zwei vorherrschende Spleissvarianten.

Schlussfolgerung: Wir haben vier mögliche neue Spleißvarianten in drei Genen gefunden, die mit dem Marfan-Syndrom in Zusammenhang stehen.