Arzneimitteldesign: Offener Zugang
Offener Zugang

Abstrakt

Eine integrierte computergestützte und experimentelle Bindungsstudie identifizierte die DNA-Bindungsdomäne als mutmaßliche Bindungsstelle neuartiger Pyrimidintrion-Signaltransduktor- und Aktivator-von-Transkriptions-3-Inhibitoren (STAT3).

Shan Sun, Peibin Yue, Mingzhu He, Xiaolei Zhang, David Paladino, Yousef Al-Abed, James Turkson und John K Buolamwini

Ziel: Der Signaltransducer und -aktivator der Transkription 3 (STAT3) ist ein potenzielles Wirkstoffziel gegen Krebs und Entzündungen. Strategien zur Blockierung der STAT3-Dimerisierung haben die Entdeckung von STAT3-Inhibitoren dominiert, während die Blockierung der direkten STAT3-DNA-Bindung noch wenig erforscht wurde. Ziel dieser Studie war es, neue STAT3-Inhibitoren zu identifizieren, die zu Sonden oder Therapeutika entwickelt werden könnten, und ihre mutmaßlichen Bindungsstellen zu untersuchen.

Methoden: Eine Bibliothek hauseigenen Verbindungen wurde mithilfe eines elektrophoretischen Mobilitätsverschiebungstests (EMSA) auf STAT3-DNA-Bindung geprüft. Die Hemmung der DNA- und STAT3:STAT3- oder STAT3:STAT1-Interaktion und die antiproliferative Aktivität in STAT3-exprimierenden oder STAT3-Knockout-Zellen wurden getestet. Pharmakophormodellierung und 3D-QSAR sowie Docking mit der Verfeinerung der molekularen Mechanik der allgemein geborenen Oberfläche (MM-GBSA) wurden auch an den STAT3-SH2- und STAT3-DNA-Bindungsdomänen durchgeführt. Eine Oberflächenplasmonenresonanzanalyse (SPR) wurde durchgeführt, um STAT3-Domäneninteraktionen zu bestimmen. Es wurde auch eine organische Synthese durchgeführt.

Ergebnisse: Pyrimidintrion-Derivate wurden als neuartige STAT3-Inhibitoren identifiziert, die bereits in niedrigen mikromolaren Konzentrationen aktiv sind. Die Anwendung von 3D-QSAR und Docking-Analyse mit MM-GBSA-Verfeinerung deutet darauf hin, dass die Verbindungen an der STAT3-DNA-Bindungsschnittstelle binden und nicht an der SH2-Domäne, an die die meisten aktuellen STAT3-Inhibitoren binden sollen. Die Ergebnisse wurden durch eine SPR-Analyse bestätigt, die auf die DNA-Bindungsdomäne (DBD) als mutmaßliche Bindungsstelle dieser Klasse von neuen STAT3-Inhibitoren hinwies. Die Analyse leitet die Synthese aktiver neuer Verbindungen.

Schlussfolgerung: Pyrimidintrione wurden als neue STAT3-Inhibitoren identifiziert, die vermutlich an die STAT3-DBD binden. Diese Strukturstudie ist ein hervorragendes Beispiel für die Verwendung von QSAR und basiertem Design zur Unterstützung der Identifizierung mutmaßlicher Ligandenbindungsstellen an Proteinen. Die Verbindungen werden neue Werkzeuge für die Untersuchung der STAT3-Biologie liefern und auch als potenzielle Anhaltspunkte für die Entwicklung neuer Therapeutika gegen STAT3 dienen, um Krankheiten wie Krebs und Entzündungen zu bekämpfen oder zu untersuchen.