Zeitschrift für Proteomik und Bioinformatik
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Abstrakt

Eine Untersuchung der Auswirkungen von T15458C- und T15663C-Mutationen im CYB-Gen auf die Atmung mittels einer In-silico-Methode

Mulyani R, Destiarani W, Rahmawati UM, Yusuf M, Subroto T, Iman P. Maksum*

Diabetes mellitus und Katarakt sind in Indonesien weit verbreitete mitochondriale Erkrankungen, die auf einen Mangel an ATP zurückzuführen sind, das in den Mitochondrien durch oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) produziert wird. Die OXPHOS-Kette besteht aus fünf komplexen Proteinen, die von Genen aus Kern-DNA und mitochondrialer DNA kodiert werden. Eines dieser Gene ist das CYB -Gen, dessen Locus in der mitochondrialen DNA liegt. Das CYB- Gen kodiert einen Teil der Untereinheit des Komplexes III, Cytochrom b, ein Elektronentransfermittel. Eine neuartige Mutation wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an T15458C und bei Patienten mit Katarakt an T15663C festgestellt, die beide im CYB -Gen liegen und zu Aminosäureveränderungen an S238P und I306T führen. Diese Studie untersuchte die Beziehung zwischen T15458C- und T15663C-Mutationen im CYB- Gen der mitochondrialen DNA zum OXPHOS-Prozess mithilfe einer In-silico-Methode. Wildtyp und mutiertes CYB wurden mithilfe von Homologiemodellierung unter Verwendung von Modeller 9.19 mit einer 5XTE-Vorlage modelliert und anschließend mithilfe des Ramachandran-Diagramms, des Verpackungsqualitätsscores und des DOPE-Profils ausgewertet. Die Ergebnisse der S238P-Mutantenstrukturanalyse zeigten, dass Prolin aufgrund des Verlusts einer Wasserstoffbrücke als Helixbrecher wirkt, während I306T eine hydrophobe Wechselwirkung verursacht, da der Helixstabilisator im Mutanten verloren geht. Es wird angenommen, dass die Threoninphosphorylierungsmutationen den Komplex ebenfalls destabilisieren, wie durch ΔΔG < 0 belegt wird. Abschließend lässt sich sagen, dass S238P- und I306T-Mutationen die Funktion von Komplex III als Elektronentransfermittel im Atmungsprozess beeinflussen.