Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Antikörper gegen das RNA-bindende Protein Heterogenes nukleäres Ribonukleoprotein A1 kolokalisieren an Stressgranula, was zu veränderten RNA- und Proteinspiegeln in einem Modell der Neurodegeneration bei Multipler Sklerose führt

Douglas JN, Gardner LA, Salapa HE, Levin MC

Ziel: Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Daten legen nahe, dass Antikörper gegen ZNS-Ziele zur Pathogenese von MS beitragen. MS-Patienten produzieren Autoantikörper gegen heterogenes nukleäres Ribonukleoprotein A1 (hnRNP A1). hnRNP A1 ist ein in Neuronen überexprimiertes RNA-bindendes Protein (RBP), das beim Prä-mRNA-Spleißen, mRNA-Transport und der Translation eine Rolle spielt. Zuvor haben wir gezeigt, dass Anti-hnRNP A1-Antikörper über Clathrin-vermittelte Endozytose in neuronale Zellen (in vitro) eindringen, eine Fehllokalisierung des endogenen hnRNP A1-Proteins verursachen und Marker der Neurodegeneration erhöhen, darunter verringerte ATP-Konzentration und Apoptose. In dieser Studie stellten wir die Hypothese auf, dass Anti-hnRNP A1-Antikörper die Bildung von Stressgranula und veränderte RNA- und Proteinspiegel verursachen könnten, die hnRNP A1 binden.
Methoden: Neuronale Zelllinien wurden in vitro Anti-hnRNP A1 und Isotyp-angepassten Kontrollantikörpern ausgesetzt und auf neuronale Granulabildung untersucht, darunter Stressgranula, P-Körper und Transportgranula. Außerdem wurden RNAs bestimmt, die hnRNP A1 banden. Die RNA-Spiegel und ihre translatierten Proteine ​​wurden nach Exposition gegenüber den Anti-hnRNP A1-Antikörpern gemessen.
Ergebnisse: Anti-hnRNP A1-Antikörper induzierten und lokalisierten Stressgranula, einen Marker der Neurodegeneration, innerhalb einer neuronalen Zelllinie. Die Anti-hnRNP A1-Antikörper induzierten keine P-Körper oder neuronale Granula. Es wurde festgestellt, dass klinisch relevante RNAs hnRNP A1 banden. Außerdem verursachten die Anti-hnRNP A1-Antikörper reduzierte RNA- und Proteinspiegel der Spinalparaplegie-Gene (SPGs) 4 und 7, die, wenn sie mutiert sind, progressive MS vortäuschen.
Schlussfolgerungen: Zusammengefasst deuten diese Daten auf mögliche Mechanismen hin, durch die Autoantikörper zur Neurodegeneration bei MS beitragen können.