Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Anti-citrullinierte Protein-Antikörper als neue Therapeutika bei rheumatoider Arthritis

Renato GS Chirivi, Guido J. Jenniskens und Jos MH Raats

Wir haben eine neuartige antikörperbasierte Behandlung für rheumatoide Arthritis entwickelt. In einem Mausmodell für kollagen-antikörperinduzierte Arthritis verhindern Anti-Citrullin-Protein-Antikörper (ACPAs) den Beginn und/oder die Verschlimmerung von Entzündungen und verhindern oder reduzieren Gelenkschäden erheblich. Bei der Entwicklung dieser neuartigen Therapie konzentrierten wir uns auf rheumatoide Arthritis-spezifische citrullinierte Peptid-Epitope. Eine wachsende Zahl von Studien weist darauf hin, dass Modifikationen von Argininen in Citrullinreste für die anfängliche Auslösung von Autoimmunität und den Bruch der Toleranz verantwortlich sind. Wir haben eine Untergruppe humaner rekombinanter ACPAs identifiziert, die den Beginn von Entzündungen sowohl in kollagen-induzierter Arthritis als auch in kollagen-antikörperinduzierten Arthritis-Mausmodellen für rheumatoide Arthritis verhindern. Die therapeutische Verabreichung dieser Antikörper führte zum Stillstand der Entzündung und verhinderte eine weitere Zunahme der Entzündungsreaktion. Die prophylaktische Verabreichung verhinderte den Beginn der Entzündung signifikant. Die histologische Analyse der entzündeten Gelenke von mit ACPA behandelten Mäusen ergab eine signifikante Verringerung der Gelenkschäden im Vergleich zu Kontrolltieren. Um das differenzierende therapeutische Epitop zu identifizieren, das vom therapeutischen ACPA (tACPA) erkannt wird, führten wir vergleichende Immunpräzipitationen mit therapeutischen und nicht-therapeutischen ACPAs unter Verwendung von humanen PAD4-deiminierten HEK-293-Zelllysaten durch, gefolgt von einer Massenspektrometrieanalyse. Das differenzierende Peptidepitop, das nur von tACPAs erkannt wird, ist eine citrullinierte Domäne von Histon-2A. Eine zweite Generation von Antikörpern wurde gegen diese Domäne mittels Phagendisplay und Hybridomerzeugung selektiert. Die zweite Generation von tACPAs bestand aus noch wirksameren Inhibitoren der Entzündungsreaktion. Hier beschreiben wir die Identifizierung einer Reihe von Antikörpern, die gegen ein citrulliniertes Epitop gerichtet sind, das in murinem und humanem Histon-2A vorhanden ist. In Mausmodellen für rheumatoide Arthritis zeigen wir, dass diese tACPAs eine starke entzündungshemmende Wirkung aufweisen und das Auftreten von Schwellungen und Gelenkschäden verhindern. Wir schlagen Anti-Histon-2A-tACPA als neuartige therapeutische Behandlung für Patienten mit rheumatoider Arthritis vor.