Chemotherapie: Offener Zugang
Offener Zugang

Abstrakt

Antitumorwirkung von durch Salmonellen exprimiertem Il-2 und TRAIL: Ein immuntherapeutischer Vorschlag gegen Blasenkrebs in vitro und in vivo durch iNOS, Caspase-Aktivierung, Immunsystemmodulation und Tumorregression

Bruna Dias de Lima Fragelli, Joice Margareth de Almeida Rodolpho, Krissia Franco de Godoy, Luciana Camillo, Cynthia Aparecida de Castro, Patricia Brassolatti, Ricardo Carneiro Borra, Adilson José da Silva, André Vessoni Alexandrino, Maria Teresa Marques Novo-Mansur, Camila Tita Nogueira, Fernanda de Freitas Anibal

IL-2 und TRAIL sind Therapeutika, die für ihre Antitumorwirkung bekannt sind, aber sie können schnell vom Körper abgebaut werden oder zytotoxisch wirken, was ihre Funktion beeinträchtigt. Um diese Sackgasse zu überwinden, ist die Synthese dieser Wirkstoffe durch lebende Bakterien direkt im Tumor ein gangbarer Ansatz, da Bakterien bevorzugt Tumorgewebe besiedeln. Dies geschieht aufgrund des dichten Nährstoffnetzes in dieser Mikroumgebung und der möglichen Flucht vor dem Immunsystem, da solide Tumoren ischämisch sind und hypoxische Bereiche aufweisen. In diesem Zusammenhang stellen abgeschwächte Salmonellen einen vielversprechenden lebenden Vektor für die Verabreichung von Antitumormolekülen dar. Die vorliegende Studie untersuchte die Auswirkungen von IL-2, TRAIL und einer Mischung von Proteinen, die von rekombinanten Salmonellen , Stamm SL3261, mit einzigartiger und innovativer Konstruktion mit IL-2- und TRAIL-Proteinen exprimiert werden, auf Blasenkrebszellen und in Mäusen von C57BL/6. Die menschliche Blasenkrebszelllinie RT4 wurde 24 und 48 Stunden lang diesen Proteinen ausgesetzt und mit Durchflusszytometrie, ELISA, Farbstoffen und fluoreszierenden Antikörpern analysiert. Im Tiermodell wurde die Tumorinduktion mit MB49-Zellen durchgeführt, gefolgt von einer Behandlung mit Bakterienstämmen und der Entnahme von Gewebe und Organen zur Analyse. Die Ergebnisse zeigten, dass beide Wirkstoffe zytotoxisch auf die Tumorzellen wirken, da sie eine Verringerung der Zelllebensfähigkeit, eine Veränderung ihrer richtigen Morphologie und eine Einleitung der Apoptose verursachen. Dieser Effekt wird durch die Aktivierung des iNOS-Enzyms durch IL-2 verursacht, was zur Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) mit daraus resultierender Aktivierung von Genen führt, die zum DNA-Abbau führen, und durch die Aktivierung der Caspase-Familie durch TRAIL, was Apoptose verursacht. Bei Mäusen kam es zu einer deutlichen Regression der Tumorprogression und Modulierung des Immunsystems. Daher zeigen von rekombinanten Salmonellen synthetisiertes IL-2, TRAIL und MIX ein vielversprechendes Potenzial in der Therapie von Blasenkrebs.