Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Apoptoseresistenz im Synovialgewebe bei rheumatoider Arthritis

Charles J. Malemud

Die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) entwickelt sich aus einer deregulierten zellulären und humoralen Immunität, die zu einer chronischen und systemischen Entzündungsreaktion führt. Die Aufrechterhaltung der anhaltenden Entzündung in den Synovialgelenken bei RA erfordert die Migration und Retention aktivierter T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Mastzellen, Neutrophilen und Antigen-präsentierender Zellen. Das Synovialgewebe wird aufgrund der ungehemmten Synoviozytenproliferation und der Resistenz von Synoviozyten, Immun- und Entzündungszellen gegen Apoptose hyperplastisch. Die Synoviozytenproliferation wird hauptsächlich durch die erhöhten Konzentrationen entzündungsfördernder Zytokine im Milieu der Synovialgelenke bei RA aufrechterhalten. So aktivieren proinflammatorische Zytokine, darunter Tumornekrosefaktor-α, Interleukin-(IL)-1β und IL-6, IL-17, Interferon-γ und andere vorwiegend die stressaktivierte Proteinkinase/mitogenaktivierte Proteinkinase (SAPK/MAPK) und die Januskinase/Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (JAK/STAT)-Signalwege, von denen bekannt ist, dass sie die Apoptose auslösen. Die Aktivierung der SAPK/MAPK- und/oder JAK/STAT-Signalwege kann jedoch auch zu „Cross-Talk“ und Aktivierung des Phosphatidylinositol-3-Kinase/Akt-Signalwegs führen, was im Allgemeinen zu abweichendem Zellüberleben führt. Das Synovialgewebe der Synovialgelenke bei RA ist auch durch erhöhte Konzentrationen von Antiapoptoseproteinen gekennzeichnet, die die apoptotische Reaktion unterdrücken. Eine der wichtigsten klinischen Reaktionen von RA-Patienten auf eine Therapie mit Methotrexat, Sulfasalzin und Leflunomid oder krankheitsmodifizierenden antirheumatischen biologischen Arzneimitteln wie Antagonisten des Tumornekrosefaktors α und des IL-6-Rezeptors besteht in der Unterdrückung der Aktivierung der Signaltransduktion, die die Apoptose hemmt und somit das Überleben von T- und B-Zellen, Makrophagen und Entzündungszellen verringert. Darüber hinaus werden mehrere neue experimentelle Strategien in Betracht gezogen, um diejenigen Moleküle zu neutralisieren, die für die Resistenz des Synovialgewebes gegen Apoptose verantwortlich gemacht werden. Die Stimulierung der Apoptose könnte also Arthritis lindern. Zu diesen Zielen gehören eine Gruppe von Tumornekrosefaktor-verwandten Proteinen, die BH3-only-bcl-2-Proteine, Fas-Liganden, Zytokine wie IL-17 und IL-19, der hochregulierte p53-Modulator der Apoptose und Survivin.