Anatomie und Physiologie: Aktuelle Forschung
Offener Zugang

Abstrakt

Zusammenhang zwischen überexprimiertem Östrogenrezeptor Alpha und der Entwicklung von Tamoxifen-resistenter Hyperplasie und Adenokarzinomen bei gentechnisch veränderten Mäusen

Anne M Miermont, Marina Carla Cabrera, Silvina M Frech, Rebecca E Nakles, Edgar S. Diaz-Cruz und Maddalena Tilli Shiffert, Priscilla A Furth

Hintergrund: Östrogenrezeptor Alpha (ERα) und Cyclin D1 werden bei Brustkrebs beim Menschen häufig gemeinsam exprimiert. Einige, aber nicht alle Studien bringen Tamoxifenresistenz mit der gemeinsamen Expression von Cyclin D1 und ERα in Verbindung. Bei Mäusen reicht eine Überexpression von Cyclin D1 oder ERα in Brustepithelzellen aus, um eine Brusthyperplasie hervorzurufen. Eine Überexpression von Cyclin D1 bei Mäusen führt zu einem Brustadenokarzinom, das mit aktivierten Östrogensignalwegen assoziiert ist. Eine Überexpression von ERα bei Mäusen führt zu Brusthyperplasie und Krebs. Bedeutsamerweise wird die Krankheitsentwicklung bei diesen Mäusen durch den Verlust von Cyclin D1 verhindert.
Methoden: Anhand gentechnisch veränderter Mausmodelle wurde ermittelt, ob eine Überexpression von ERα mit einer Überexpression von Cyclin D1 bei der Krebsentwicklung, der Reaktion auf das chemische Karzinogen DMBA oder der Tamoxifen-Reaktion kooperativ ist. Ergebnisse: Das Hinzufügen einer ERα-Überexpression zur Überexpression von Cyclin D1 erhöhte die Prävalenz von Hyperplasie, aber nicht von Krebs. Eine einmalige DMBA-Exposition erhöhte die Krebsprävalenz in keinem der Genotypen, obwohl Cyclin D1 überexprimierende Mäuse eine signifikante Zunahme der Hyperplasie zeigten. Die Tamoxifen-Behandlung wurde sowohl in jungem als auch in älterem Alter eingeleitet, um auf genotypspezifische Unterschiede in der Reaktion zu testen. Obwohl sich normale Gangstrukturen in allen Genotypen sowohl in jüngerem als auch in älterem Alter zurückbildeten, reduzierte Tamoxifen die Prävalenz von Hyperplasie oder Krebs in keinem der Genotypen signifikant. Alle entwickelten Krebsarten waren hormonrezeptorpositiv, einschließlich derjenigen, die sich unter Tamoxifen entwickelten, und alle zeigten eine Expression von nukleär lokalisiertem Cyclin D1. Zusammenfassend war die Entwicklung von Tamoxifen-resistenter Hyperplasie und Krebs mit der Expression von ERα und Cyclin D1 verbunden. Schlussfolgerung: Diese präklinischen Modelle werden nützlich sein, um Strategien zur Überwindung der Tamoxifenresistenz zu testen, möglicherweise durch gleichzeitiges Angreifen der mit Cyclin D1 verbundenen Zellzyklus-Regulationswege.