Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Die Abschwächung von Janus-Kinasen (JAK) durch Tofacitinib verhinderte wirksam die Psoriasis-Pathologie in verschiedenen Maus-Hautentzündungsmodellen

Hak-Ling Ma, Katherine Masek-Hammerman, Susan Fish, Lee Napierata, Eva Nagiec, Saifur Rahman, Martin Hegen und James D. Clark

Hintergrund: Tofacitinib ist ein Januskinase(JAK)-Hemmer, der bevorzugt die Signalgebung durch JAK1 und JAK3 hemmt, welche die Signalgebung von Typ-I-Interferonen, IL-6 sowie IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21 blockiert. Zusammen sind diese Zytokine wichtig für die Lymphozytenfunktion und regulieren daher mehrere Aspekte der Immunantwort. Tofacitinib hat sich in klinischen Studien zu verschiedenen Autoimmunerkrankungen, darunter Psoriasis, als wirksam erwiesen.
Ziele: Verständnis der Wirkmechanismen von Tofacitinib bei der Linderung von Psoriasis.
Methoden: Tofacitinib wurde in mehreren IL-23/Th17-Signalweg-abhängigen, Psoriasis-ähnlichen Hautentzündungsmodellen evaluiert.
Ergebnisse: Wir zeigen, dass ähnlich wie bei Mäusen, die den Maus-IL-12/23-p40-Antikörper (Anti-p40) erhielten, die Behandlung mit Tofacitinib ebenfalls die klinischen Anzeichen von Hautentzündungen verringerte. Die histologische Analyse bestätigte die klinischen Daten: Hautentzündung, die Anzahl der pSTAT3 exprimierenden Zellen war in der betroffenen Haut von Mäusen, die mit Tofacitinib und Anti-p40-Ab behandelt wurden, im Vergleich zu mit Vehikel/Isotyp behandelten Mäusen signifikant verringert. Die Genexpressionsanalyse der betroffenen Haut ergab, dass Tofacitinib auch verschiedene entzündungsfördernde Mediatoren, darunter CXCL10, IL-1β, IL-6, IL-7, IL-17A, IL-22 und S100A8, signifikant heruntermodulierte.
Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Wirkungsmechanismus von Tofacitinib wahrscheinlich auf seiner Fähigkeit beruht, mehrere Zytokine zu blockieren und die Immunreaktion abzuschwächen, die zur positiven klinischen Wirksamkeit bei Psoriasis beitragen.