Immunomforschung
Offener Zugang

Abstrakt

Vorhersage von B-Zell-Epitopen für die Entwicklung von Peptid-basierten Impfstoffen: Auf dem Weg zu einem Paradigma biologischer Ergebnisse für die globale Gesundheit

Salvador Eugenio C. Caoili

Die globale Gesundheitsversorgung muss sich mit einer sich rasch entwickelnden Krankheitslast auseinandersetzen, daher besteht dringender Bedarf an vielseitigen generischen Technologien, wie sie beispielsweise durch Peptid-basierte Impfstoffe verkörpert werden. Die Vorhersage von B-Zell-Epitopen ist für die Entwicklung derartiger Impfstoffe von entscheidender Bedeutung. Dennoch war dieser Ansatz bisher weitgehend erfolglos, was weitere Untersuchungen nach den zugrunde liegenden Gründen für seine offensichtliche Unzulänglichkeit notwendig macht. Zwei große Hindernisse für die Entwicklung einer Vorhersage von B-Zell-Epitopen für die Entwicklung Peptid-basierter Impfstoffe sind (1) das vorherrschende Paradigma der binären Klassifikation, das die problematische Dichotomisierung kontinuierlicher Ergebnisvariablen vorschreibt, und (2) das Versäumnis, die biologischen Folgen der Immunisierung explizit zu modellieren, die für praktische Überlegungen hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit relevant sind. Das erste Hindernis wird aus dem Weg geräumt, indem die Vorhersageaufgabe als quantitative Schätzung empirisch beobachtbarer biologischer Auswirkungen der Antikörper-Antigen-Bindung neu definiert wird, sodass die Vorhersage anhand von Korrelationsmaßen zwischen kontinuierlichen statt dichotomen Variablen verglichen wird; Dieser alternative Ansatz allein kann das zweite Hindernis jedoch nicht lösen, selbst wenn Benchmarkdaten ausgewählt werden, die ausschließlich die funktionell relevante Kreuzreaktivität von Antipeptid-Antikörpern mit Proteinantigenen widerspiegeln (wie durch die antikörpermodulierte biologische Proteinaktivität nachgewiesen), insbesondere wenn nur die Antikörper-Antigen-Bindung als Ersatz für ihre biologischen Wirkungen vorhergesagt wird. Um das zweite Hindernis zu überwinden, ist eine gezielte Anstrengung erforderlich, um biologische Ergebnisse, die aus der Perspektive der Impfung von unmittelbarer praktischer Bedeutung sind, a priori vorherzusagen. Dies erfordert eine viel breitere und tiefere systemische Sicht der Immunbiologie, als sie bisher für die Vorhersage von B-Zell-Epitopen herangezogen wurde. Eine solche Sicht würde das Verständnis vieler entscheidender, aber weitgehend vernachlässigter Aspekte des Impfstoffdesignproblems erleichtern. Von diesen ist die Immundominanz unter B-Zell-Epitopen ein zentrales verbindendes Thema, das Immunphänomene der Toleranz, Prägung und Neufokussierung subsumiert; sie ist jedoch für das Impfstoffdesign nur im Lichte der krankheitsspezifischen Pathophysiologie von Bedeutung, die bei Infektionsprozessen durch die Koevolution von Wirt und Pathogen kompliziert wird. Um die Entwicklung von Impfstoffen auf Peptidbasis besser zu unterstützen, würde die Vorhersage von B-Zell-Epitopen eine individuelle quantitative Schätzung der biologischen Ergebnisse erfordern, die für die Sicherheit und Wirksamkeit relevant sind. Experimente zur passiven Immunisierung könnten als wichtiges erstes Testfeld für die Vorhersage von B-Zell-Epitopen auf dem Weg zu Anwendungen in der Impfstoffentwicklung dienen, indem die biologische Komplexität eingeschränkt wird, um Probleme der Epitopenvorhersage rechnerisch besser handhabbar zu machen.