Zeitschrift für Physikalische Chemie und Biophysik
Offener Zugang

Abstrakt

Bindung von Liganden an GPCRs – wie valide ist eine thermodynamische Unterscheidung von Antagonisten und Agonisten?

Andrea Strasser und Hans-Joachim Wittmann

1979 wurde in der Literatur erstmals eine thermodynamische Unterscheidung zwischen Antagonisten und Agonisten an GPCRs diskutiert. In den letzten 30 Jahren wurden in der Folge eine kleine Anzahl experimenteller Studien an verschiedenen GPCRs durchgeführt, die sich nicht nur mit der Gibbs-Energie, sondern auch mit der Enthalpie und Entropie der Ligandenbindung befassten. Einige dieser Studien stützen die vorgeschlagene „thermodynamische Unterscheidung“, aber dieses Konzept gilt nicht für alle GPCRs, die bisher mit thermodynamischen Methoden analysiert wurden. Dieser Aufsatz bietet einen Überblick über dieses Forschungsgebiet. Darüber hinaus werden die in der Literatur präsentierten Daten kritisch diskutiert und zueinander in Beziehung gesetzt. Da experimentelle Methoden Informationen über den End- und den Ausgangszustand der Ligand-Rezeptor-Bindung liefern, sind spezifische Teilprozesse nicht zugänglich. Im Rahmen einer Interpretation auf molekularer Ebene sind jedoch quantitative Einblicke in diese Prozesse unerlässlich. Eine Umgehung dieses Problems wurde im letzten Jahrzehnt durch die Entwicklung von Methoden zur molekularen Modellierung erreicht. Unter Berücksichtigung aller bisherigen Daten kann das Konzept der „thermodynamischen Unterscheidung“ zwischen Antagonisten und Agonisten auf die „thermodynamische und kinetische Unterscheidung“ von Antagonisten, partiellen Agonisten und vollen Agonisten ausgeweitet werden. Um jedoch tiefere Einblicke auf molekularer Ebene zu erhalten, müssen systematischere Studien durchgeführt werden, die eine große Anzahl von Verbindungen mit hoher struktureller Vielfalt umfassen.