Arzneimitteldesign: Offener Zugang
Offener Zugang
ISSN: 2169-0138
ISSN: 2169-0138
David G. Covell
Es wurde eine bioinformatische Strategie vorgeschlagen, um Strukturfragmente der Proteindatenbank (PDB) von Liganden mit der ChEMBL IC 50- Bioaktivität von Proteinkinasen (PKs) zu verknüpfen. Ein auf umfassender Aufzählung basierendes Bootstrap-Verfahren wurde verwendet, um Fragmentsätze zusammenzustellen und statistisch auszuwerten, die mit Liganden angereichert waren, die auf PKs in separaten Zweigen des Kinombaums abzielen. Die Ergebnisse zeigen, dass Sonden, die aus sechs Fragmenten bestehen, 84 % korrekte Vorhersagen für verzweigungsselektive PKs-Liganden liefern. Selbstorganisierende Karten wurden verwendet, um die angereicherten Sonden aus sechs Fragmenten und, separat, die ChEMBL IC 50- Daten zu Clustern, um verzweigungsselektive Fragmente und verzweigungsschemoselektive Liganden zu identifizieren. Eine Kontingenztabelle, die auf dem gemeinsamen Auftreten von verzweigungsschemoselektiven Liganden mit verzweigungsselektiven Fragmenten basiert und für Fishers exakte Unabhängigkeitstests verwendet wurde, ergab eine durchschnittliche Wiederfindungsrate von 44 % für verzweigungsschemoselektive Liganden. Sieben Prozent (7 %) dieser Fälle stellen exakte strukturelle Übereinstimmungen mit PDB-Liganden dar, darunter acht von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene onkologische Verbindungen. Durch die Bindungsstellenanalyse angereicherter verzweigungsselektiver Fragmente für diese FDA-Liganden wurden Rollen für wichtige hydrophobe und nicht-hydrophobe Wechselwirkungen gefunden. Eine globale Ausweitung dieser Ergebnisse ergab eine Teilmenge von 402 verzweigungsselektiven Liganden mit angereicherten verzweigungsselektiven Fragmenten, jedoch ohne kristallografische Daten, als Kandidaten für das selektive Angreifen von PKs. Diese Ergebnisse erweitern den Einsatz des fragmentselektiven Minings chemischer Bibliotheken mit dem Ziel, Liganden zu entdecken, die PKs in separaten Kinomzweigen angreifen.