Zeitschrift für Tumorforschung
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Abstrakt

Krebsforschung 2018: Expression von Liganden des programmierten Zelltods 1 in histiozytischen und dendritischen Zellneoplasien - Jie Xu - The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

Jie Xu

PD-1 (programmiertes Zelltodprotein 1) wird auf aktivierten T-Zellen exprimiert. Die Liganden (PD-L1 oder PD-L2) auf Tumorzellen oder Antigen-präsentierenden Zellen binden an PD-1 und führen zu einer verringerten T-Zell-Aktivierung und gehemmten Immunreaktionen. Antikörper, die sich gegen PD-1 oder PD-L1 richten, lösen bei einer Untergruppe von Patienten mit soliden Tumoren, darunter Melanom, Nierenzellkarzinom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und hämatopoetische Tumoren wie das klassische Hodgkin-Lymphom, eine Antitumor-Immunität aus, und die klinische Reaktion korreliert mit der PD-1-Ligandenexpression durch bösartige oder Immunzellen innerhalb der Tumormikroumgebung. Histiozytäre und dendritische Zellsarkome sind bösartige Neoplasien mit hoher Morbidität und Mortalität; sie sind selten und können schwer zu diagnostizieren sein. Wir untersuchten die Expression von PD-1-Liganden auf histiozytischen und dendritischen Zellsarkomen. Sieben von 14 histiozytischen Sarkomen (HS) (50 %), 2 von 5 interdigitierenden dendritischen Zellsarkomen (IDS) (40 %), 10 von 20 follikulären dendritischen Zellsarkomen (FDS) (50 %) und keines von 9 blastischen plasmazytoiden dendritischen Zellneoplasien (BPDCN) waren positiv für PD-L1. Elf von 20 (55 %) follikulären dendritischen Zellsarkomen waren auch positiv für PD-L2. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass sich PD-L1- und PD-L2-IHC als nützlich erweisen könnten, um die Diagnose von histiozytischen und dendritischen Zellsarkomen zu stellen oder zu bestätigen. Da Patienten mit histiozytären und dendritischen Zellsarkomen im Allgemeinen resistent gegen herkömmliche Chemotherapie sind, könnte sich eine Checkpoint-Blockade als wirksamere Alternative erweisen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass PD-L1 und PD-L2 nützliche neue Marker zur Identifizierung ausgewählter histiozyten- und dendritischer Zellneoplasien sind und neue Patientenpopulationen als logische Kandidaten für eine Immuntherapie identifizieren. Das maßgeschneiderte Zelltransmissionsprotein 1 ist ein Protein auf der Außenseite von Zellen, das die Rolle bei der Steuerung der Reaktion des Immunsystems auf die Zellen des menschlichen Körpers spielt, indem es das Immunsystem herunterreguliert und die Selbstresistenz durch Unterdrückung der T-Zell-Brandaktivität fördert. Dies verhindert Immunsystemerkrankungen, kann aber auch das Immunsystem daran hindern, Krebszellen zu töten. PD-1 ist ein Immuncheckpoint und Wächter gegen Autoimmunität über zwei Mechanismen. Erstens fördert es die Apoptose (individuelle Zellteilung) von antigenspezifischen T-Zellen in Lymphknoten. Zweitens hemmt es die Apoptose in regulatorischen T-Zellen (mildernde, unterdrückende T-Zellen). PD-1-Inhibitoren, eine weitere Medikamentenklasse, die PD-1 blockiert, aktivieren das Immunsystem, um Tumore anzugreifen, und werden zur Behandlung bestimmter Krebsarten eingesetzt. Das PD-1-Protein beim Menschen wird durch das PDCD1-Attribut kodiert. PD-1 ist ein Zelloberflächenrezeptor, der zur Immunglobulin-Superfamilie gehört und auf T-Zellen und professionellen B-Zellen exprimiert wird. PD-1 bindet zwei Liganden, PD-L1 und PD-L2. PD-1 ist ein Molekülprotein vom Typ I mit 288 Aminosäuren. PD-1 ist ein Mitglied der umfassenden CD28/CTLA-4-Gruppe von T-Zellregulatoren.Die Struktur des Proteins umfasst einen extrazellulären IgV-Bereich, gefolgt von einem Transmembranbereich und einem intrazellulären Schwanz. Der intrazelluläre Schwanz enthält zwei Phosphorylierungsstellen, die in einem auf Tyrosin basierenden Immunrezeptor-Inhibitor-Muster und einem auf Tyrosin basierenden Immunrezeptor-Switch-Muster angeordnet sind, was darauf schließen lässt, dass PD-1 die TCR-Signale des T-Zell-Rezeptors negativ steuert. Dies ist vorhersehbar, wenn SHP-1- und SHP-2-Phosphatasen nach Ligandenaktivierung an den zytoplasmatischen Schwanz von PD-1 gebunden werden. Ebenso leitet die PD-1-Ligation die E3-Ubiquitinligasen CBL-b und c-CBL nach oben, die eine Herunterregulierung des T-Zell-Rezeptors auslösen. PD-1 wird über die