Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
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Abstrakt

Charakterisierung von UDP-Glucuronosyltransferase (UGT1A1)-Promotorpolymorphismen und Genexpression in Bezug auf Ethnizität, Krankheitsstadium und Menopausenstatus bei Brustkrebs

Athena Starlard-Davenport, Beverly R. Word und Beverly Lyn-Cook

Der durch UGTs katalysierte Östrogenstoffwechsel ist ein wichtiger Arzneimittelstoffwechselweg, der zur Inaktivierung von Östrogenen und deren Metaboliten führt. Es wurde vermutet, dass Veränderungen der am Östrogenstoffwechsel beteiligten UGTs eine Rolle bei dem Brustkrebsrisiko spielen. Ziel dieser Studie war: 1) die mRNA-Expressionsniveaus der am Östrogenstoffwechsel beteiligten UGTs im menschlichen Brustgewebe von Frauen zu vergleichen; 2) die UGT1A1-mRNA-Expression mit dem Tumorstadium, der ethnischen Zugehörigkeit und dem Menopausenstatus in einer Gruppe von menschlichen Brusttumoren und normalem Brustgewebe zu vergleichen und 3) den Zusammenhang zwischen Variationen der Anzahl der TA-Wiederholungen in der Promotorregion von UGT1A1 und der Genexpression zu untersuchen. Die Quantifizierung der UGT-mRNA im Brustgewebe ergab, dass die mRNA-Niveaus von UGT1A4, UGT1A10 und UGT2B7 bei Brustkrebs im Vergleich zu normalem Brustgewebe verringert waren. Die UGT1A1-mRNA-Werte waren bei Brustkrebs im Vergleich zu normalem Brustgewebe ebenfalls signifikant verringert (Tumor: 0,5 ± 0,2; Normal: 4,1 ± 1,3, p = 0,0006). Die Herunterregulierung der UGT1A1-mRNA korrelierte stark mit dem postmenopausalen Status bei Brustkrebs im Vergleich zu Kontrollen (p = 0,04). Bei allen in unserer Studie beobachteten UGT1A1-Genotypen waren die mittleren mRNA-Werte bei Brustkrebsfällen im Vergleich zu Kontrollen für UGT1A1*1/*1 (p = 0,004), UGT1A1*28/*28 (p = 0,03) und UGT1A1*28/*37 (p = 0,06) signifikant verringert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die Rolle von UGT1A1 bei der Brustkrebsentstehung zu bestimmen.