Zeitschrift für Tumorforschung
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Abstrakt

Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen in der Krebsimmuntherapie: Über CD19 hinaus

Saad S Kenderian

Die CART-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CART) ist eine neuartige, wirksame und potenziell kurative Therapie bei hämatologischen Malignomen. CD19-gerichtete CARTs haben bei akuter lymphatischer Leukämie zu beeindruckenden vollständigen Ansprechraten von 90 % geführt, und viele dieser Remissionen sind ohne weitere Therapien dauerhaft. Beeindruckende Ansprechraten wurden auch bei Non-Hodgkin-Lymphomen und chronischer lymphatischer Leukämie berichtet. CD19 stellt ein einzigartiges Ziel für CART-Zellen dar; es wird universell auf Leukämiezellen exprimiert, hat eine begrenzte Tumorexpression und B-Zellaplasie wird gut vertragen. Ein vertikaler Fortschritt im Bereich der CART-Zell-Immuntherapie besteht in der Ausweitung ihrer Anwendung auf nicht-B-Zell-Malignome sowie auf solide Tumore. BCMA-gerichtete CART-Zellen wurden bei refraktärem multiplem Myelom mit sehr ermutigenden Ergebnissen eingesetzt. CD33- und CD123-gerichtete CARTs haben in präklinischen Modellen akuter myeloischer Leukämie eine starke Aktivität gezeigt und werden in klinischen Studien der frühen Phase untersucht. Ihre Expression bei normaler Hämatopoese rechtfertigt den Einsatz einer anschließenden Rettungstransplantation. Darüber hinaus sind vorübergehende Ansätze und die Einführung von Suizidmechanismen erforderlich, von denen einige untersucht werden. Schließlich werden verschiedene immuntherapeutische Kombinationen entwickelt und optimiert, und es ist ein spannender Ansatz, den therapeutischen Index der CART-Zelltherapie zu verbessern.Illusorische Antigenrezeptor-T-Zellen (auch als CAR-T-Zellen bezeichnet) sind T-Zellen, die genetisch so aufgebaut wurden, dass sie einen künstlichen T-Zellrezeptor für die Verwendung in der Immuntherapie erzeugen. Illusorische Antigenrezeptoren (CARs, auch als phantasievolle Immunrezeptoren, illusorische T-Zellrezeptoren oder künstliche T-Zellrezeptoren bezeichnet) sind Rezeptorproteine, die entwickelt wurden, um T-Zellen die neue Fähigkeit zu verleihen, sich auf ein bestimmtes Protein zu konzentrieren. Die Rezeptoren sind illusorisch, weil sie sowohl antigenautorisierende als auch T-Zell-initiierende Funktionen in einem einzigen Rezeptor vereinen. Bei der Vehikel-T-Zelltherapie werden mit CARs entwickelte T-Zellen zur Krebsbehandlung eingesetzt. Das Ziel der CAR-T-Immuntherapie besteht darin, T-Zellen so zu verändern, dass sie Krebszellen erkennen, um sie effektiver angreifen und zerstören zu können. Forscher entnehmen T-Zellen von Patienten, verändern sie genetisch und injizieren dann die daraus resultierenden CAR-T-Zellen in Patienten, um deren Tumore anzugreifen. CAR-T-Zellen können entweder aus T-Zellen im eigenen Blut eines Patienten (autologe) oder aus den T-Zellen eines anderen gesunden Spenders (allogene) gewonnen werden. Wenn diese T-Zellen einem Patienten entnommen werden, sind sie genetisch so konstruiert, dass sie ein bestimmtes CAR exprimieren, das sie darauf programmiert, sich auf ein Antigen zu konzentrieren, das auf der Außenseite von Tumoren vorhanden ist. Aus Sicherheitsgründen sind CAR-T-Zellen so konstruiert, dass sie spezifisch auf ein Antigen reagieren, das auf einem Tumor exprimiert wird, das nicht auf gesunden Zellen exprimiert wird. Nachdem CAR-T-Zellen in einen Patienten implantiert wurden, wirken sie als „lebende Medizin“ gegen Krebszellen.Wenn sie mit ihrem Zielantigen auf einer Zelle interagieren, binden sich CAR-T-Zellen daran und werden aktiviert. Anschließend vermehren sie sich weiter und werden zytotoxisch. CAR-T-Zellen zerstören Zellen durch mehrere Faktoren, darunter eine umfassende stimulierte Zellvermehrung, eine Erhöhung ihrer Toxizität für andere lebende Zellen (Zytotoxizität) und eine erhöhte Freisetzung von Substanzen, die andere Zellen beeinflussen können, wie Zytokine, Interleukine und Wachstumsfaktoren. Bakterien des Immunsystems sind genetisch so angelegt, dass sie speziesspezifische Antigenrezeptoren ansprechen, die speziell auf Antigene auf den Tumorzellen eines Patienten ausgerichtet sind, und dringen dann in den Patienten ein, wo sie die Krebszellen angreifen und töten. Der adoptive Austausch von T-Zellen, die CARs ansprechen, ist ein vielversprechender Krebshemmer, da CAR-modifizierte T-Zellen so gestaltet werden können, dass sie praktisch jedes tumorassoziierte Antigen angreifen. Die frühe CAR-T-Zellforschung konzentrierte sich auf Blutkrebs. Die ersten zugelassenen Medikamente verwenden CARs, die auf das Antigen CD19 abzielen, das in B-Zell-induzierten Krebserkrankungen wie akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) vorkommt. Es laufen auch Bemühungen, CARs zu entwickeln, die auf zahlreiche andere Antigene von Blutkrankheiten abzielen, darunter CD30 bei unkontrollierbarem Hodgkin-Lymphom, CD33, CD123 und FLT3 bei akuter myeloischer Leukämie (AML) und BCMA bei verschiedenen Myelomen. Solide Tumoren haben ein schwierigeres Ziel mit sich gebracht. Die Identifizierung positiver Antigene war eine Herausforderung: Solche Antigene müssen auf den meisten Krebszellen stark präsent sein, auf normalem Gewebe jedoch weitgehend fehlen. CAR-T-Zellen werden außerdem nicht effektiv in das Zentrum solider Tumormassen eingebracht, und das unfreundliche Tumormikromilieu hemmt die T-Zellaktivität. Die ersten beiden von der FDA zugelassenen CAR-T-Behandlungen zielen beide auf das CD19-Antigen ab, das bei zahlreichen Arten von B-Zell-Krebs vorkommt. Tisagenlecleucel (Kymriah/Novartis) ist zur Behandlung von rückfälliger/hartnäckiger akuter lymphatischer Leukämie (ALL) mit B-Zell-Vorläuferzellen zugelassen, während Axicabtageneciloleucel (Yescarta/Kite Pharma) zur Behandlung von rückfälligem/hartnäckigem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) zugelassen ist. Stand März 2019 gab es weltweit etwa 364 laufende klinische Studien, an denen CAR-T-Zellen beteiligt waren. Die meisten dieser Studien zielen auf Blutkrankheiten ab: CAR-T-Behandlungen stellen die Mehrheit aller Studien für hämatologische Krebserkrankungen dar. CD19 ist nach wie vor das am häufigsten vorkommende Antigenziel, gefolgt von BCMA (häufig bei zahlreichen Myelomen vorhanden). Im Jahr 2016 begannen Studien, die Machbarkeit verschiedener Antigene, beispielsweise CD20, zu untersuchen. Studien für robuste Tumore werden durch CAR-T weniger übertroffen, wobei etwa ein Teil der auf Zelltherapie basierenden Studien andere Stadien, beispielsweise NK-Zellen, einbezieht.Obwohl die anfänglichen klinischen Reduktionsraten nach der CAR-T-Zellbehandlung bei allen Patienten bis zu 90 % betragen, sind die Langzeitüberlebensraten viel niedriger. Der Grund dafür ist häufig die Zunahme von Leukämiezellen, die CD19 nicht exprimieren und somit der Erkennung durch die CD19-CAR-T-Zellen entgehen, ein Phänomen, das als Antigenflucht bezeichnet wird. Präklinische Studien zur Entwicklung von CAR-T-Zellen mit doppelter Fokussierung von CD19 und CD22 oder CD19 und CD20 haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt, und Studien, die eine bispezifische Fokussierung zur Umgehung der CD19-Downline in Betracht ziehen, laufen derzeit.