Arzneimitteldesign: Offener Zugang
Offener Zugang

Abstrakt

Chronische physiologische Hypoxie und hohe Glukosekonzentration fördern die Resistenz der T98G-Glioblastomzelllinie gegen Temozolomid

Anna M. Bielecka und Ewa Obuchowicz

Trotz der zahlreichen Studien zu Glioblastoma multiforme (GBM) in den letzten Jahren und der Umsetzung vielversprechender neuer Therapiestrategien konnten die mittleren Überlebensraten von GBM-Patienten nicht verbessert werden. Ein zentrales Thema im Kampf gegen einen Tumor ist das Erlernen seiner Biologie, was nur unter Laborbedingungen möglich ist, die sein physiologisches Mikroumfeld genau reproduzieren. GBM gehört zu den hypoxischsten und glykolytischsten Tumoren des zentralen Nervensystems. Die neuesten Daten legen nahe, dass diese beiden Stoffwechselmerkmale als wichtigste Marker des aggressiven Phänotyps von GBM angesehen werden sollten, der mit seiner Resistenz gegen Chemo- und Strahlentherapie einhergeht. Bislang wurde die Auswirkung der Modulation des Tumormikroumfelds auf die Wirksamkeit von Medikamenten jedoch nur in wenigen Studien untersucht.
Da Hypoxie in einem Tumor GBM-Zellen vor Chemotherapie schützt und die räumliche Anordnung der Hypoxie in GBM ein dynamischer Prozess ist (der pO2-Wert in einem Tumor liegt zwischen 0 % und 5 %), wurden unsere Experimente an der Glioblastomzelllinie T98G unter verschiedenen Sauerstoffverfügbarkeitsbedingungen durchgeführt und anschließend mit Standardlaborbedingungen verglichen. Darüber hinaus wurde der Einfluss einer hohen oder standardmäßigen Glukosekonzentration oder ihres Mangels im Kulturmedium auf die Wirkung von Temozolomid (dem Standardchemotherapeutikum für GBM) begründet. Wir untersuchten den Einfluss von Temozolomid auf die Zelllebensfähigkeit, -teilung und -apoptose sowie auf die Migration von Tumorzellen mithilfe von Zeitraffer-Echtzeitbeobachtungen.

Unsere Studie zeigte, dass Glioblastomzellen, die unter chronischer Hypoxie kultiviert wurden, schnell vollständig resistent gegen die Wirkung des Medikaments waren. Darüber hinaus beobachteten wir, dass eine erhöhte Glukoseverfügbarkeit in der Mikroumgebung der GBM mit einer erhöhten Resistenz der GBM gegen die zytotoxische Wirkung von Temozolomid unter hypoxischen Bedingungen einherging, was sich in einer erhöhten Zelllebensfähigkeit und -teilung sowie einem verringerten Anteil apoptotischer Zellen äußerte.