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Abstrakt

Klinische und Labordaten sowie Ergebnisse von 17 iranischen Patienten mit Citrullinämie Typ 1: Identifizierung von fünf neuen ASS1-Genmutationen

Shirin Moarefian*, Mahdi Zamani, Ali Rahmanifar, Babak Behnam*, Talieh Zaman

Hintergrund: Citrullinämie Typ 1 (CTLN1) ist eine autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung, die durch Mutationen im ASS1-Gen verursacht wird, das das Enzym Argininobernsteinsäuresynthase kodiert, das im Weg der Arginin- und Stickoxid-Biosynthese liegt.

Methoden: Die Krankheitsbestätigung erfolgte durch ASS1-Genmutationsanalyse mittels Next Generation Sequencing, DNA-Sanger-Sequenzierung und Bioinformatik. Die Mitglieder der Studiengruppe waren 17 Patienten mit Citrullinämie Typ 1 aus 10 nicht verwandten Familien, die zwischen 2008 und 2020 an die Klinik der iranischen Nationalen Gesellschaft für die Untersuchung angeborener Stoffwechselstörungen überwiesen wurden. Klinische, Labor- und molekulare Daten wurden retrospektiv ausgewertet.

Ergebnisse: Elf verschiedene Mutationen des ASS1-Gens wurden entdeckt. Präsentation: 3/17 (76 %) neonatal, 3/17 (18 %) spätinfantil, 1/17 (6 %) asymptomatisch. Schwere Entwicklungsverzögerung und hartnäckige Krampfanfälle trotz Stoffwechselkontrolle waren die einzigen Überlebenden der neonatalen Form. Zwei Patienten mit spätinfantiler Form leben metabolisch und anfallskontrolliert mit ganz normaler Leistung. DNA-Mutationen: 7 Missense-, 1 Nonsense- und 2 Indel-Mutationen bei zwölf, zwei bzw. drei Patienten. Fünf neue Mutationen wurden entdeckt, darunter eine homozygote GG-Deletion in Exon 11 (c.790_791delGG; G264Pfs*3) und eine homozygote Mutation in Exon 6 (c.440C>T; p.M147T), die beide zur infantilen Form führen; eine homozygote Mutation in Exon 14 (c.1130T>C; p.M377T), die zur neonatalen Form führt; zwei zusammengesetzte heterozygote Mutationen in Exon 14 (c.1167_1168insC& c.1186T>A; p.S396T), die zur asymptomatischen Form führen. Fünf Patienten (38 %) mit klassischer neonataler Form hatten eine Mutation in Exon 14 von ASS1 (c.1168G>A; p.G390R).

Schlussfolgerungen: Die klassische neonatale Form war die häufigste Form der Erkrankung bei den untersuchten iranischen Patienten und Exon 14: c.1168G>A; (p.G390R) war die häufigste Mutation im ASS1-Gen. Im Iran wird ein globales Neugeborenen-Screening für Citrullinämie Typ 1 empfohlen und bestimmte Mutationen können zum Screening der tödlichen Form der Erkrankung in dieser Population verwendet werden.