Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
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Abstrakt

Kombinierte Wirkung von Metformin und Lovastatin hemmt T-Zell-Autoimmunität und Neurodegeneration bei experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis

Ajaib S. Paintlia, Sarumathi Mohan und Inderjit Singh

Multiple Sklerose (MS) ist eine unheilbare demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), von der weltweit mehrere Millionen Menschen betroffen sind. Aufgrund der multifaktoriellen und komplexen Pathologie von MS zeigen von der FDA zugelassene Medikamente bei stationären Patienten häufig eine eingeschränkte Wirksamkeit. Wir haben bereits früher dokumentiert, dass sowohl Lovastatin (ein Cholesterinsenker) als auch Metformin (ein Antidiabetikum) die experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis (EAE), ein weit verbreitetes MS-Modell, über verschiedene Wirkmechanismen abschwächen. Da eine Kombinationstherapie mit zwei oder mehr Wirkstoffen gegenüber einer Monotherapie Vorteile hat, haben wir hier die therapeutische Wirksamkeit der Kombination von Metformin und Lovastatin bei EAE untersucht. Wir fanden heraus, dass suboptimale Dosen dieser Medikamente in Kombination eine additive Wirkung zur Abschwächung der bestehenden EAE bei behandelten Tieren hatten als ihre Einzelbehandlungen. Histologische, immunhistochemische und Western-Blot-Analysen zeigten, dass die beobachtete Demyelinisierung und der Axonverlust, die sich aus reduzierten Myelin- und Neurofilamentproteinspiegeln im Rückenmark von EAE-Tieren ergaben, durch die kombinierte Behandlung mit diesen Medikamenten abgeschwächt wurden. Dementsprechend wurden die beobachtete Infiltration myelinreaktiver T-Zellen (CD4 und CD8) und Makrophagen (CD68) sowie die erhöhte Expression ihrer charakteristischen Zytokine im Rückenmark von EAE-Tieren durch dieses Behandlungsschema abgeschwächt, wie durch Enzymimmunoassay und Echtzeit-PCR-Analysen gezeigt wurde. In der Peripherie verlagerte dieses Behandlungsschema die Klasse der ausgelösten Anti-Myelin-Basisprotein-Immunglobuline von IgG2a auf IgG1 und IgG2b, was auf eine Verschiebung von Th1 zu Th2 hindeutet, die durch die erhöhte Expression ihrer charakteristischen Zytokine bei EAE-Tieren weiter unterstützt wurde. Zusammengefasst deuten diese Daten darauf hin, dass die Kombination von Metformin und Lovastatin die T-Zell-Autoimmunität und Neurodegeneration bei behandelten EAE-Tieren abschwächt, was wiederum darauf schließen lässt, dass die orale Verabreichung dieser von der FDA zugelassenen Medikamente in Kombination das Potenzial hat, die MS-Pathogenese einzuschränken.