Zeitschrift für Leukämie
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Abstrakt

Kombinierte Wirksamkeit von nanoliposomalem Ceramid und dem Antioxidans 7,8-Benzoflavon bei akuter myeloischer Leukämie

Brian M. Barth, Timothy J. Brown, Matthew T. Adams, Aileen M. Garcia, Lindsey N. Fisher, Jennifer L. Fritz, Adam J. Beck, Colin M. McGill, Mark Kester, Melissa A. Tran und David F. Claxton

Ceramid-basierte Therapeutika haben in jüngster Zeit als antineoplastische Therapeutika an Aufmerksamkeit gewonnen. Dazu gehören Standardtherapeutika, die ihre Wirksamkeit teilweise durch die Bildung von Ceramid entfalten, sowie neue Therapeutika, die gezielt Ceramid-Spiegel in bösartigen Zellen abgeben oder erhöhen sollen. Ceramid ist ein bioaktives Sphingolipid, das an apoptotischen und stressbedingten zellulären Signalwegen beteiligt ist. Es wurde auch gezeigt, dass es oxidativen Stress reguliert, der seine ansonsten antineoplastischen Wirkungen zunichte machen kann, indem es die Proliferation von Leukämiezellen fördert. Der Metabolismus von Ceramid zu neutralen oder pro-onkogenen Metaboliten kann als weiterer Weg der therapeutischen Resistenz dienen. In dieser Studie wurde das Antioxidans 7,8-Benzoflavon (BF) durch ein Screeningverfahren für eine chemische Bibliothek natürlicher Produkte als Verbindung identifiziert, die die Wirksamkeit von nanoliposomalem C6-Ceramid (Lip-C6) in zellulären Modellen der akuten myeloischen Leukämie (AML) erhöhen kann. Diese Studie zeigt, dass BF bei AML eine antioxidative Wirkung hat, die wahrscheinlich die Bioaktivität von Ceramid als Antileukämikum verbessert. Interessanterweise hat sich gezeigt, dass BF Arzneimittel-Effluxpumpen wie P-Glykoprotein blockiert, wodurch BF auch die P-Glykoprotein-vermittelte Ceramid-Glykosylierung hemmen kann. In dieser Studie wurde BF für In-vivo-Studien mit zwei murinen AML-Modellen weiter in Nanoliposomen formuliert. Die Behandlung von C3H/HeJ-Mäusen, denen ein FLT3-ITD-gesteuertes AML transplantiert wurde, mit einer kombinatorischen nanoliposomalen Formulierung von BF und Lip-C6 erhöhte das Überleben der Mäuse deutlich über das von nanoliposomalen Formulierungen, die nur einen der Wirkstoffe enthielten. Dies stand im Gegensatz zu der bescheidenen Verlängerung des Überlebens von C57BL/6J-Mäusen, denen C1498-AML-Zellen transplantiert wurden, wobei entweder ein einzelner Wirkstoff oder kombinatorische nanoliposomale Formulierungen verwendet wurden. Insgesamt zeigt diese Studie, dass die Anti-AML-Wirksamkeit von Lip-C6 als Ceramid-basiertes Therapeutikum bei bestimmten AML-Typen, wie etwa bei der durch FLT3-ITD verursachten Form, durch eine kombinatorische Behandlung mit dem Antioxidans BF gesteigert werden kann.