Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
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Abstrakt

Vergleich des Stoffwechsels von Donepezil bei Ratte, Minischwein und Mensch nach oraler und transdermaler Verabreichung sowie in einem In-vitro-Modell der menschlichen Epidermis

SR Meier-Davis, R. Murgasova, C. Toole, FM Arjmand, L. Diehl, B. Cayme, J. Wen, J. Shudo und T. Nagata

Donepezilhydrochlorid ist ein zentral wirkender, reversibler Acetylcholinesterasehemmer, der zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen ist. Donepezil wird als orale Tablette vermarktet, aber ein transdermales Pflaster kann als alternative Therapie Vorteile bieten. Um festzustellen, ob die transdermale Verabreichung den bekannten Donepezil-Stoffwechsel verändert, wurden in dieser Studie Plasmametaboliten von Donepezilhydrochlorid bei zwei Verabreichungsarten (transdermal und oral) bei drei Spezies verglichen: Ratte, Minischwein und Mensch. Der Nutzen eines In-vitro-Modells aus rekonstituierter menschlicher Epidermis (RHE) für die transdermale Arzneimittelbiotransformation wurde ebenfalls bewertet. Neben Donepezil waren in jeder Matrix Strukturen aus drei Stoffwechselwegen nachweisbar: 1) O-Demethylierung (M1/M2; 2) N-Dealkylierung (M4); 3) N-Oxidation (M6) unter Verwendung von LC/Quadrupol-Ionenfallen-MS/MS. Bei Ratten und Menschen, einschließlich RHE, wurden die mittleren Konzentrationsniveaus von Donepezil und Metaboliten für beide Wege in der folgenden Reihenfolge gefunden: Donepezil > M4 > M6 > isomeres M1/M2
, während beim Schwein die Reihenfolge folgende war: Donepezil > M6 > isomeres M1/M2 > M4. Insgesamt gab es keine wesentlichen Unterschiede in den Plasmaprofilen zwischen Ratte und Mensch. Donepezil-Metaboliten waren bei Minischweinen sowohl nach oraler als auch nach transdermaler Verabreichung nachweisbar, die Konzentrationen variierten jedoch sowohl bei Ratte als auch bei Mensch. RHE zeigte quantitative und qualitative Ähnlichkeiten zwischen den in vitro produzierten Metaboliten und jenen, die nach transdermaler Verabreichung im menschlichen Plasma gefunden wurden. Somit zeigen die Daten aus der vorliegenden Studie, dass bei allen drei Spezies ähnliche Metaboliten gefunden werden, wobei die Ratte dem Menschen am meisten ähnelt, und dass das RHE-Modell ein potenziell wertvolles Modell zur Vorhersage des dermalen Stoffwechsels ist.