Zeitschrift für Physikalische Chemie und Biophysik
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Abstrakt

Umfassende Vergleichsstudie unter Verwendung von Ab-initio-Rechnungsansätzen zu den Strukturen von Cisplatin, Oxaliplatin und BNP3029 (einem neuartigen substituierten Platinanalogon auf Cyanoligandenbasis) und Aktivierungsenergiebarrieren für den Angriff von Nukleophilen auf Cisplatin und BNP3029 und ihre monoaquatierten Derivate

Pavankumar PNV, Ayala PY, Parker AR, Zhao M, Jair K, Chen X, Kochat H und Hausheer FH

Cisplatin ist ein wichtiges und in der Klinik weit verbreitetes Mittel gegen Krebs; es weist jedoch mehrere erhebliche Beschränkungen auf. Bei der Entwicklung neuer Platinanaloga wurden Schlüsseleigenschaften berücksichtigt, die zu wirksameren Platinanaloga führen könnten. Hierin werden Ergebnisse vorgestellt, die auf Ab-initio-Geometrieoptimierungen (Gas- und Lösungsphase) von Cisplatin (1), Oxaliplatin_1R_2R (2) und BNP3029 (3, ein neues substituiertes Platinanalogon auf Cyanoligandenbasis, PtCl2[N≡C(CH2)3(C6H5)]2) unter Verwendung der kürzlich publizierten Potentiale und Basissätze für Platin beruhen. Optimierte, quantenmechanisch abgeleitete Geometrien der drei Platinmittel standen in guter Übereinstimmung mit verfügbaren experimentellen Geometrien. Die Reaktivität von BNP3029 wurde mit der von Cisplatin verglichen, indem die Aktivierungs-Freienergiebarrieren für den Angriff verschiedener Nukleophile sowohl auf 1 als auch 3 und ihre monoaquatierten Derivate berechnet wurden. Basierend auf den Aktivierungsenergiebarrieren wurde Folgendes festgestellt: (i) Die Reaktionsgeschwindigkeit beim Angriff von Wasser auf Cisplatin und BNP3029 kann ähnlich sein; (ii) Die Reaktionsgeschwindigkeit beim Angriff von DNA-Basen war bei monoaquatiertem BNP3029 langsamer als bei monoaquatiertem Cisplatin; und (iii) Die Reaktionsgeschwindigkeiten bei einem Thiol-/Thiolat-Angriff auf monoaquatiertes Cisplatin oder monoaquatiertes BN3029 waren ähnlich. BNP3029 zeigte im Vergleich zu Cisplatin und Oxaliplatin eine starke zytotoxische Aktivität in einer Reihe menschlicher Krebszelllinien und wies auch eine starke zytotoxische Aktivität in mehreren platinresistenten Zelllinien auf.