Zeitschrift für Proteomik und Bioinformatik
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Abstrakt

Computergestützte Analyse von Amilorid-Analoga-Inhibitoren der Coxsackie-Virus-B3-RNA-Polymerase

Jessica K. Holien, Elena V. Gazina, Robert W. Elliott, Bevyn Jarrott, Craig E. Cameron, Spencer J. Williams, Michael W. Parker und Steven Petrou

Das Coxsackievirus B3 (CVB3) ist ein Picornavirus, das für einen erheblichen Anteil der Myokarditis beim Menschen verantwortlich ist. Derzeit ist jedoch keine antivirale Behandlung für diese Krankheit oder andere Picornavirusinfektionen verfügbar. Zuvor wurde gezeigt, dass Amilorid und sein Derivat 5-(N-Ethyl-N-Isopropyl)-Amilorid die enzymatische Aktivität der CVB3-RNA-Polymerase (3Dpol) in vitro hemmen. Hier messen und vergleichen wir die Hemmaktivität von zehn Amiloridanaloga gegenüber CVB3 3Dpol. Wir zeigen, dass der Ersatz des 3,5-Diaminopyrazinyl-Anteils von Amilorid zum Verlust der Hemmaktivität führt, während Modifikationen an den 5-Amino- und Guanidinogruppen die Wirksamkeit erhöhen oder verringern. Wichtig ist, dass eine Kombination von Substitutionen an den 5-Amino- und Guanidinogruppen eine Verbindung hervorbringt, die wirksamer ist als ihre einzeln modifizierten Vorläufer. Die Verbindungen wurden rechnerisch in vorhandene Kristallstrukturen von CVB3 3Dpol eingedockt, um eine strukturelle Erklärung für die Aktivitäten der Analoga zu erhalten. Um ein robustes Modell zu erstellen, das die biologische Aktivität erklärt, war die Optimierung einer der CVB3 3Dpol-Kristallstrukturen zur Berücksichtigung der Flexibilität des aktiven Zentrums sowie die Verwendung von Konsens-Docking aus zwei verschiedenen Docking-Algorithmen erforderlich. Dieses robuste prädiktive 3D-Atommodell bietet Einblicke in die für die Inhibitorbindung erforderlichen Wechselwirkungen und bietet eine vielversprechende Grundlage für die Entwicklung wirksamerer Inhibitoren gegen dieses wichtige therapeutische Ziel.