Mykobakterielle Erkrankungen
Offener Zugang

Abstrakt

Computergestützter Ansatz zum Verständnis des Wirkmechanismus von Isoniazid und der Arzneimittelresistenz

Jena L, Wankhade G, Waghmare P und Harinath BC

Die meisten klinischen Stämme von Mycobacterium tuberculosis mit Multi- und extremer Arzneimittelresistenz sind resistent gegen Tuberkulosemedikamente wie Isoniazid und Rifampicin. Wirkmechanismus und Arzneimittelresistenz von Isoniazid waren Gegenstand umfassender Studien. Laut der Datenbank zur Mutation von Tuberkulose-Arzneimittelresistenz werden 22 Gene/Proteine ​​mit Isoniazid-Resistenz in Zusammenhang gebracht, wie z. B. katG, nat, inhA, ahpc, ndh, kasA usw. Eine Mutation in diesem Gen scheint die Bildung von Isoniazid in seine aktive Form zu beeinträchtigen oder den Katabolismus zu verstärken, wodurch es unwirksam wird. Studien in verschiedenen Labors haben gezeigt, dass ein rechnergestützter Ansatz zur Aufklärung des Wirkmechanismus von Isoniazid und der Entwicklung einer Arzneimittelresistenz hilfreich ist. Computergestützte Studien in unserem Labor haben gezeigt, dass eine Mutation in KatG (S315T/S315N) die Bildung freier Radikale und somit die Entwicklung einer Resistenz gegen das Medikament verhindert. Darüber hinaus haben wir durch eine molekulardynamische Simulation beobachtet, dass eine Mutation (G67R/G207E) im NAT-Enzym die Stabilität und katalytische Fähigkeit des mutierten Enzyms erhöht und somit das Medikament unwirksam macht.