Zeitschrift für Leukämie
Offener Zugang
ISSN: 2329-6917
ISSN: 2329-6917
Salem Akel, Daniel Bertolette und Francis W. Ruscetti
Die Rolle der Wechselwirkung zwischen den Smad- und MAPK-Signalwegen bei der Activin-, Transforming Growth Factor-β (TGF-β)-, Hydroxyharnstoff (HU)- und Butyrat-abhängigen erythroiden Differenzierung von K562-Leukämiezellen wurde untersucht. Die Behandlung mit allen vier Induktoren verursachte eine vorübergehende Phosphorylierung von Smad2/3- und MAPK-Proteinen, darunter ERK, p38 und JNK. Der Einsatz spezifischer Inhibitoren der p38-, ERK- und JNK-MAPK-Proteine und des TGF-β-Typ-I-Rezeptors ergab, dass die durch jeden dieser Wirkstoffe induzierte Differenzierung eine Aktivierung von Smad2/3 und p38 MAPK und eine Hemmung von ERK MAPK beinhaltet. Außerdem induzierte die Behandlung von Zellen mit einem Inhibitor der Protein-Serin/Threonin-Phosphatase, Okadainsäure (OA), eine Phosphorylierung von Smad2/3 und p38 MAPK, zeitgleich mit der Induktion der erythroiden Differenzierung. Die spezifische Hemmung der TGF-β Typ I Rezeptorkinaseaktivität hob nicht nur die TGF-β/Activin-Effekte auf, sondern verhinderte auch die Smad2/3-Aktivierung und die durch OA, HU und Butyrat induzierte erythroide Differenzierung. Der TGF-β Typ I Rezeptorkinaseinhibitor blockierte die durch OA induzierte Differenzierung, jedoch nicht die p38 MAPK-Phosphorylierung, was zeigt, dass Signale aus beiden Signalwegen erforderlich sind. Wie bereits zuvor beobachtet, regulierte die Zugabe von ERK1/2 MAPK-Inhibitoren die Smad2/3-Phosphorylierung hoch und verstärkte die Differenzierung, aber diese Effekte waren von Signalen des TGF-β Typ I Rezeptors abhängig. Diese Daten zeigen, dass die Aktivierung sowohl der Smad2/3- als auch der p38 MAPK-Signalwege eine Voraussetzung für die Induktion der erythroiden Differenzierung von Erythroleukämiezellen durch Activin, TGF-β, HU, OA und Butyrat ist.