Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
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Abstrakt

CRTH2 ist entscheidend für die Entwicklung einer durch Dextran-Natriumsulfat (DSS) verursachten Colitis

Hak-Ling Ma, Debra Goodwin, Susan Fish, Lee Napierata, Paul Morgan, Karen Page, Aaron R Winkler, Katherine Masek-Hammerman, Zaher Radi, Eddine Saiah, Neelu Kaila und Cara MM Williams

Das auf Th2-Zellen exprimierte Chemoattractant Receptor-homologe Molekül [CRTH2] wird auf Granulozyten (Eosinophilen, Basophilen und Neutrophilen), Th2-Zellen und Monozyten exprimiert. CRTH2 ist mit der Entwicklung von Hautentzündungen in Verbindung gebracht worden, da CRTH2+ CD4+ T-Zellen und CRTH2+ Eosinophile im Blut von Patienten mit atopischer Dermatitis vermehrt vorkommen. CRTH2 ist auch in zirkulierenden Neutrophilen von Psoriasis-Patienten hochreguliert. Interessanterweise wird CRTH2 in der Schleimhaut von Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung (IBD) Colitis ulcerosa nachgewiesen, wo die CRTH2-positiven Zellen sich innerhalb und neben Bereichen der entzündeten Schleimhaut befinden, was darauf hindeutet, dass CRTH2 bei IBD eine Rolle spielen könnte. Die genauen nachgelagerten Entzündungswege, die sich aus der CRTH2-Aktivierung bei Colitis ergeben, sind jedoch nicht gut charakterisiert. Um die Auswirkungen der CRTH2-Aktivierung auf die Pathogenese von Colitis besser zu verstehen, haben wir einen niedermolekularen Inhibitor gegen CRTH2 entwickelt und seine Wirksamkeit zunächst in einem durch Oxazolon induzierten Kontaktdermatitismodell validiert. Wir untersuchten die Folgen der Hemmung von CRTH2 für die Entwicklung von IBD anhand eines durch Dextran-Natriumsulfat (DSS) induzierten Colitis-Mausmodells. Im Vergleich zur Kontrollgruppe mit Vehikel wiesen Mäuse, die mit einem selektiven CRTH2-Antagonisten behandelt wurden, eine geringere Schwere der Krankheit auf, gemessen am Gewichtsverlust sowie am Serum-Akutphasenprotein Haptoglobin. Darüber hinaus war die Genexpression proinflammatorischer Zytokine für TNFα, IL-1β, IL-6, IL-17A und IFNγ in den Dickdarms von Mäusen, die mit dem CRTH2-Antagonisten behandelt worden waren, im Vergleich zu DSS-behandelten Kontrollmäusen, die ein Vehikel erhielten, reduziert. Zusammengefasst identifizieren unsere Daten eine bisher nicht erkannte Rolle von CRTH2 bei der Initiierung/Verstärkung und/oder Stabilisierung von Dickdarmentzündungen.