Klinische und experimentelle Kardiologie
Offener Zugang

Abstrakt

Curcumin schwächt die durch Doxorubicin induzierte Kardiotoxizität ab, indem es über die Regulierung der JNK-Phosphorylierung Autophagie induziert

Maki Katamura, Eri Iwai-Kanai, Mikihiko Nakaoka, Yoshifumi Okawa, Makoto Ariyoshi, Yuichiro Mita, Akihiro Nakamura, Koji Ikeda, Takehiro Ogata, Tomomi Ueyama, Satoaki Matoba

Hintergrund und Ziel: Doxorubicin (DOX) wird seit mehreren Jahrzehnten in der Krebstherapie eingesetzt. Durch DOX induzierte Herzkomplikationen begrenzen jedoch dosisabhängig die klinische Bedeutung bei optimaler Antitumorwirkung. Curcumin (Cur), ein natürlicher Wirkstoff, hat sich als Antikrebsmittel bei verschiedenen Krebsarten bewährt. Es schützt auch vor Herzhypertrophie und Herzversagen, obwohl seine Wirkung auf die durch DOX-Behandlung verursachte Kardiomyopathie unklar ist. Um die Rolle von Curcumin bei Herzversagen aufzuklären, verwendeten wir das DOX-induzierte Kardiomyopathiemodell und primär kultivierte Herzmyozyten.

Methode und Ergebnisse: Männliche C57/BL6-Mäuse wurden randomisiert vier Behandlungszyklen über vier Wochen verabreicht: Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS), Cur, DOX und DOX+Cur. Mit DOX behandelte Mäuse wiesen eine schwere Herzfunktionsstörung auf und die Mortalität war höher als bei mit PBS behandelten Mäusen. Bei mit DOX behandelten Mäusen war die Anzahl apoptotischer Herzmyozyten höher und die fibrotischen Bereiche waren größer als bei mit PBS behandelten Mäusen. Die kardiotoxischen Wirkungen von DOX wurden durch die Behandlung mit Cur gemildert. Bei mit DOX behandelten transgenen GFP-LC3-Mäusen induzierte Cur Autophagie und verringerte die Apoptose im Herzen. Cur induzierte auch Autophagie und unterdrückte die durch DOX induzierte Apoptose in Herzmyozyten neugeborener Ratten. Die Hemmung der Autophagie durch 3-Methyladenin verringerte die kardioprotektive Wirkung von Cur. Darüber hinaus verringerte Cur die Phosphorylierung der c-Jun-N-terminalen Kinase (JNK), was zu einer Verringerung der Apoptose führte. Der JNK-Hemmer SP600125 hob diese Effekte auf.

Schlussfolgerung: Cur schützt das Herz vor DOX-induzierter Kardiotoxizität, indem es Autophagie induziert und die Apoptose von Kardiomyozyten verringert. Der Mechanismus beinhaltet eine JNK-vermittelte Modifikation der Apoptose. Die Induktion der kardialen Autophagie könnte ein neuer therapeutischer Ansatz zur Vorbeugung von DOX-induzierter Kardiotoxizität sein.