Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Cyclo (His-Pro) schützt SOD1G93A-Mikrogliazellen vor Paraquat-induzierter Toxizität

Silvia Grottelli, Ilaria Bellezza, Giulio Morozzi, Matthew J Peirce, Cristina Marchetti, Ivana Cacciatore, Egidia Costanzi und Alba Minelli

Cyclo (His-Pro), ein endogenes zyklisches Dipeptid, das durch die Spaltung des hypothalamischen Thyreotropin-Releasing-Hormons entsteht, passiert die Blut-Hirn-Schranke und verbessert die Genesung in Modellen traumatischer Hirnverletzungen und durch LPS induzierter Neuroinflammation. Die schützende Wirkung wird durch die Fähigkeit des zyklischen Dipeptids aufrechterhalten, mit den Nrf2–NF-κB-Signalsystemen zu interferieren, wobei ersteres die antioxidative und letzteres die proinflammatorische Zellreaktion steuert. Amyotrophe Lateralsklerose ist eine tödliche Krankheit, die Motoneuronen befällt und innerhalb weniger Jahre nach der Diagnose zum Tod des Patienten durch Atemversagen führt. Die meisten Patienten leiden an sporadischer amyotropher Lateralsklerose, aber etwa 5–10 % aller Fälle amyotropher Lateralsklerose können auf familiäre Formen zurückgeführt werden, die durch Mutationen im Gen verursacht werden, das für Superoxiddismutase1 kodiert. Transgene Mäuse, die das menschliche Gen überexprimieren, das für die in Gly93-Ala mutierte Superoxiddismutase1 kodiert, rekapitulieren mehrere Aspekte der Krankheit. Indem wir Mikrogliazellen, die das mutierte menschliche Gen Superoxiddismutase1 überexprimieren, Paraquat aussetzten, untersuchten wir, ob Cyclo (His-Pro) den oxidativen Stress in einer pathologischen Umgebung lindern kann. Wir fanden heraus, dass Cyclo (His-Pro) durch Aktivierung von Nrf2 die antioxidative Reaktion auslösen konnte, die in erster Linie zur Erhöhung der intrazellulären Glutathionwerte führte. Interessanterweise fanden wir auch heraus, dass Cyclo (His-Pro) als neurotropher Wirkstoff wirkt, indem es die neuronale Differenzierung in PC12-Zellen induziert.