Arzneimitteldesign: Offener Zugang
Offener Zugang

Abstrakt

Design und Optimierung neuartiger Effluxpumpenhemmer mit P-Glykoprotein als Zielmolekül

Bondin M und Shoemake C

Dieses Projekt nutzt Verapamil als Leitmolekül für die iterative Entwicklung neuer Krebsmedikamente mit dem Potenzial, P-Glykoprotein (P-gp) zu hemmen, ein Zielmolekül, das in malignen Zellen überexprimiert wird. Die Proteindatenbank-Kristallographieabscheidung 4M2S, die die gebundenen Koordinaten von P-gp beschreibt, das an das kleine Antagonistenmolekül QZ59-RRR gebunden ist, wurde als Vorlage für diese Studie verwendet. Es wurden zwei Ansätze für die Entwicklung von Medikamenten verwendet: De-novo-Design und virtuelles Screening (VS). Für Ersteres wurde die Software SYBYL® ^{-X v1.1 verwendet, um den Apo-Rezeptor (leerer Rezeptor) und den QZ59-RRR-Extrakt zu erzeugen. Beide chiralen Formen von Verapamil, R und S, wurden skizziert und mit SYBYL® -} X v1.1 an den P-gp-Rezeptor angedockt . Es wurden 20 optimale Konformationen ermittelt und diejenigen mit der besten Kombination aus hoher Ligandenbindungsaffinität (pKd) und niedriger Ligandenbindungsenergie (Kcal mol-1) für die weitere Analyse ausgewählt. Für jede der letzten wurden Saatstrukturen auf Grundlage von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR) generiert, die in der Literatur und in Poseview® ^ermittelt wurden. Mit LigBuilder® ^v1.2 wurden 560 neue Moleküle erzeugt. Beim VS-Ansatz fand die an der Universität Hamburg gehostete Online-Datenbank ViCi® 1000 Moleküle mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften wie die optimalen Konformationen von Verapamil, die ^bei diesem Ansatz als Abfragemoleküle dienten. Diese wurden dann in dem in SYBYL ^® -X v1.1 generierte Protomol angedockt. 107 der de novo entworfenen Moleküle und 988 der virtuellen Screening-Moleküle erfüllten Lipinskis Regeln. Davon hatte 88 der neu entwickelten Moleküle höheren einen pKd-Wert als die Vorlagen und 48 der durch VS identifizierten Moleküle hatten einen pKd-Wert, der einen willkürlich festgelegten akzeptablen Wert von 6 überschritt. Diese Moleküle wurden anschließend analysiert und verwendet, um einen Pharmakophor vorzuschlagen, der als Leitfaden für die weitere Entwicklung hochaffiner Modulatoren von P-gp verwendet werden könnte.