Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
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Abstrakt

Nachweis und Identifizierung reaktiver Arzneimittelmetaboliten, die zu idiosynkratischer Toxizität führen: Lapatinib als Fallbeispiel

Rayane Mohamed, Flavia Storelli, Jonathan Sidibe, Nasim Bararpour, Jules Desmeules, Marc Ausburger, Youssef Daali und A Thomas

Die Entwicklung neuer pharmazeutischer Medikamente kostet mehr als eine Milliarde Dollar und kann 12 Jahre Forschungsanstrengungen in Anspruch nehmen. Neue chemische Substanzen oder NCEs können während dieses Prozesses aus vielen Gründen aus der Entwicklung genommen werden, zwei Hauptgründe sind Wirksamkeit und Toxizität. Lapatinib wurde 2007 von der FDA als oral wirksames Medikament gegen Brustkrebs zugelassen. Obwohl einige Vorteile gegenüber einer Chemotherapie beobachtet wurden, wurden für diese Verbindung klinische Hinweise auf eine idiosynkratische Lebertoxizität berichtet. Zahlreiche Studien zeigten, dass Lapatinib umfassend verstoffwechselt wird und die Bildung reaktiver Metaboliten der Ursprung der beobachteten Toxizität sein könnte. Es wurde nachgewiesen, dass CYP3A das wichtigste Arzneimittel-metabolisierende Enzym ist, das an der Stoffwechselbahn von Lapatinib beteiligt ist. Ziel dieser Studie ist es, potenzielle reaktive Metaboliten von Lapatinib zu identifizieren und nachzuweisen, die nach mikrosomaler Inkubation in vitro gebildet werden, und zwar unter Verwendung eines umfassenden Arbeitsablaufs für Arzneimittel-Metabolismusstudien. Mithilfe von Mikro-Ultrahochleistungsflüssigkeitschromatographie in Verbindung mit hochauflösender Massenspektrometrie gelang es uns, einen neuen reaktiven Chinoniminin-Metaboliten zu identifizieren, der bei Konjugation mit Gluthation (GSH) ein GSH-verwandtes Produkt bildete. Dieses Produkt wurde mithilfe von Tandem-Massenspektrometrie unter Verwendung datenabhängiger und neutraler Verlustscans weiter charakterisiert. Dieser Arbeitsablauf könnte erfolgreich auf andere Arzneimittel und Pharmazeutika angewendet werden, um eine umfassende Kartierung von Stoffwechselwegen und die potenzielle Identifizierung reaktiver Spezies zu ermöglichen.