Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Entwicklung von inCVAX, einem In-situ -Krebsimpfstoff, und seine Immunantwort bei Mäusen mit Leberzellkrebs

Xiaoqiang Qi, Samuel SK Lam, Dai Liu, Dae Young Kim, Lixin Ma, Lu Alleruzzo, Wei Chen, Tomas Hode, Carolyn J Henry, Jussuf Kaifi, Eric T Kimchi, Guangfu Li und Kevin F Staveley-O'Carroll

Die Manipulation des Immunsystems zur Ablehnung etablierter Krebserkrankungen ist bei einigen Patienten zum Behandlungsstandard geworden. Hier schlagen wir die Entwicklung eines in situ autologen Krebsimpfstoffs, inCVAX, zur Behandlung von Leberzellkrebs (HCC) vor. inCVAX basiert auf der Induktion des lokalen immunogenen Krebszelltods in Kombination mit der lokalen Stimulation dendritischer Zellen durch intratumorale Injektion des Immunaktivators N-Dihydro-Galactochitosan (GC). In einer ersten Reihe von Experimenten wurden zelluläre und molekulare Studien durchgeführt, um die Wirkung von inCVAX auf die Immunaktivierung in einem von uns zuvor entwickelten Mausmodell von HCC zu untersuchen. Sobald sich bei Mäusen große Tumoren gebildet hatten, wurde der Tumor chirurgisch freigelegt und eine Laserfaser in die Mitte einer einzelnen Tumormasse eingeführt. Unter Verwendung einer 10 mm Diffusorspitze wurde eine Laserbestrahlung von 1,5 W angewendet, um den Tumor für unterschiedliche Dauern (6-10 Minuten) zu erhitzen und die Verträglichkeit der photothermischen Anwendung bei unterschiedlichen Temperaturen zu beurteilen. Auf die Laserbehandlung folgte eine sofortige GC-Injektion, und jede Maus erhielt eine Laserbehandlung und eine GC-Injektion. Der Zytokinspiegel wurde mittels ELISA bestimmt; die Wirkung von inCVAX auf die Tumorfiltration von Immunzellen und die Expression tumorspezifischer (TSAs) und tumorassoziierter Antigene (TAAs) wurde mittels immunhistochemischer Färbung analysiert. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Überleben mit der thermischen Belastung korrelierte. Bei niedrigeren Temperaturen reichte der photothermische Effekt aus, um eine Tumornekrose auszulösen, jedoch ohne offensichtliche Komplikationen für die Mäuse, obwohl die Behandlung bei diesen Temperaturen den TSA- und TAA-Spiegel nicht veränderte, sodass eine weitere Optimierung empfohlen wird. Dennoch wurde als Reaktion auf die inCVAX-Behandlung das zytotoxische Zytokin IFN-γ signifikant erhöht, das unterdrückende Zytokin TGF-β jedoch drastisch reduziert. Darüber hinaus löste inCVAX eine Tumorinfiltration von CD3+-, CD4+- und CD8+-T-Zellen aus, modulierte Makrophagen-Subsets jedoch unterschiedlich. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Protokoll zwar noch weiter optimiert werden muss, es jedoch den Anschein macht, dass inCVAX zur Behandlung von HCC eine Immunreaktion bei tumortragenden Mäusen aktiviert, was wiederum Potenzial für die Behandlung von HCC haben könnte.