Bruce D gegeben
Die Arzneimittelentwicklung bei chronischer Hepatitis B (CHB) ist in den letzten zehn Jahren oder länger weitgehend stagniert. Während solide epidemiologische Arbeiten gezeigt haben, dass die Seroclearance von HbsAg (funktionelle Heilung) mit einem stark reduzierten Risiko für Leberzirrhose oder HCC verbunden ist, sind weder eine Interferontherapie noch eine langfristige Nukleus(t)idtherapie mit bedeutenden funktionellen Heilungsraten verbunden. Mit den jüngsten Erfolgen bei der kurativen Behandlung von Hepatitis C hat sich das Feld wieder den kurativen Bemühungen bei CHB zugewandt und es gab eine Explosion der präklinischen Arzneimittelentwicklung gegen neue Zielmoleküle. Im Rahmen dieses Prozesses wurden neue Erkenntnisse über die Biologie von CHB gewonnen. Dieser Vortrag konzentriert sich darauf, wie sich diese neuen biologischen Erkenntnisse in neue Arzneimittelentdeckungsbemühungen umsetzen lassen, wie sich diese neuen Arzneimittelklassen in der Klinik bewähren und welche Rolle die Kombination dieser Arzneimittel voraussichtlich spielen wird, um bedeutende Raten und funktionelle Heilung mit einer begrenzten Therapie zu erreichen. Angesichts der hohen Morbidität und Mortalität weltweit besteht großes Interesse an wirksamen Therapien für das chronische Hepatitis-B-Virus (CHB).
Zurzeit werden mehrere Dutzend Wirkstoffe zur Behandlung von CHB entwickelt. Direkt wirkende antivirale Mittel, die in einen bestimmten Schritt der Virusreplikation eingreifen, sind Wirkstoffe, die die Virusreplikation durch Veränderung der Wirtszellfunktion hemmen. Zu den in der Entwicklung befindlichen DAAs gehören RNA-Interferenztherapien, Inhibitoren der Bildung und Transkription kovalent geschlossener zirkulärer DNA (cccDNA), Core/Capsid-Inhibitoren, Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Inhibitoren der Freisetzung des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg), Antisense-Oligonukleotide einschließlich Toll-like-Rezeptoragonisten, Immuncheckpoint-Inhibitoren und Interferon.
Hierin besprechen wir das klinische Entwicklungsstadium des Wirkstoffs zur Behandlung von CHB sowie die Strategien und Wirkstoffe, die sich derzeit in der Evaluierungs- und Entdeckungsphase für potenzielle zukünftige Ziele befinden. Wirksame Ansätze zur Behandlung von CHB erfordern möglicherweise die Unterdrückung der Virusreplikation. Einige der jüngsten Forschungsfortschritte haben die Hoffnung geweckt, dass mit einem solchen kombinierten Ansatz in nicht allzu ferner Zukunft eine funktionelle Heilung für CHB möglich ist. Das Hepatitis-B-Virus ist ein kleines, umhülltes, teilweise doppelsträngiges DNA-Virus, das zur Familie der Hepadnaviridae gehört . Schätzungsweise 240 Millionen Menschen weltweit sind chronisch mit HBV infiziert, etwa 75 % davon leben in Asien und 12 % in Afrika.
Obwohl die Gesamtprävalenz der chronischen Hepatitis B (CHB) in westlichen Ländern wesentlich geringer ist, wird die CHB-Population selbst in den USA auf bis zu 2,2 Millionen Menschen geschätzt. Obwohl nicht alle CHB-Patienten Komplikationen entwickeln, ist sie eine der weltweit häufigsten Ursachen für Lebererkrankungen, Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom (HCC), wobei schätzungsweise 15-40 % der CHB-Patienten im Laufe ihres Lebens schwere Folgeerscheinungen entwickeln. Obwohl diese Therapien das Risiko einer Leberdekompensation und eines HCC verringern und die Überlebenschancen verbessern können, führen sie im Allgemeinen nicht zur Beseitigung des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg). Der Verlust von HBsAg wird als „funktionelle Heilung“ bezeichnet, da er mit einer verringerten Lebernekroentzündung, einer verstärkten Regression der Leberfibrose, einer Normalisierung der Alaninaminotransferase-(ALT)-Werte, einem verringerten Risiko einer Leberzirrhose, einer Dekompensation und eines HCC sowie einer erhöhten Überlebenschancen einhergeht. Da IFN bei vielen Patienten mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden ist und parenteral verabreicht werden muss, wird es nur bei einem kleinen Prozentsatz der CHB-Patienten eingesetzt. Der HBsAg-Verlust ist bei Patienten, die eine NUC-Therapie erhalten, sogar noch geringer; selbst bei einer Langzeittherapie von 5–7 Jahren wurde der HBsAg-Verlust nur bei 0,3–5 % der HBeAg-negativen Patienten und bei 0–11,8 % der HBeAg-positiven Patienten beobachtet und ist im letzten Jahrzehnt oder länger weitgehend stagniert. Obwohl solide epidemiologische Arbeiten gezeigt haben, dass die Seroclearance von HbsAg (funktionelle Heilung) mit einem stark reduzierten Risiko einer Zirrhose oder eines HCC verbunden ist, sind weder eine Interferontherapie noch eine langfristige Nukleos(t)idtherapie mit bedeutenden funktionellen Heilungsraten verbunden. Mit den jüngsten Erfolgen bei der kurativen Behandlung von Hepatitis C hat sich das Feld wieder den kurativen Bemühungen bei CHB zugewandt und es gab eine Explosion der präklinischen Arzneimittelentwicklung gegen neue Zielmoleküle. Im Rahmen dieses Prozesses wurden neue Erkenntnisse zur Biologie von CHB gewonnen.
In diesem Vortrag geht es darum, wie sich diese neuen biologischen Erkenntnisse in neue Arzneimittelentdeckungsbemühungen umsetzen lassen, wie sich diese neuen Arzneimittelklassen in der Klinik schlagen und welche Rolle die Kombination dieser Arzneimittel voraussichtlich spielen wird, um mit einer begrenzten Therapie signifikante Heilungsraten und funktionelle Heilung zu erreichen. Angesichts der hohen Morbidität und Mortalität weltweit besteht großes Interesse an wirksamen Therapien für das chronische Hepatitis-B-Virus (CHB).