Chemotherapie: Offener Zugang
Offener Zugang

Abstrakt

Entdeckung eines neuen Hybrids mit Resveratrol- und Hantzsch-Ester-Derivaten als Aktivatoren induziert autophagischen Zelltod in tumoralen NCI-H460-Zellen durch die Produktion von ROS

George Martin*, Stephen Karong

Basierend auf dem integrierten fragmentbasierten Arzneimitteldesign, der Synthese und In-vivo -Bewertungen wurden eine Reihe neuer Resveratrol- und Hantzsch-Ester-Derivate (ReHa) als Auslöser des Autophagietodes entdeckt. Die Verbindung ReHa-2 ist mit IC50-Werten von nur 9,9 mM im Vergleich zum Molekül Nitrendipin (NIP) der wirksamste Auslöser des Autophagietodes. Die Verbindung ReHa-2 führt in menschlichen NCI-H460-Zellen zum Tod autophagischer Zellen anstelle von Nekrose oder Apoptose. Mechanistische Studien haben ergeben, dass ReHa-2 in der Lage ist, das Protein LC3-II (einen Marker der Autophagie) zu erhöhen und p62 zeit- und dosisabhängig zu reduzieren. Darüber hinaus kann ReHa-2 MAPKs und den Akt-Signalweg aktivieren. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass ReHa-2 im Vergleich zu NIP in NCI-H460-Zellen eine stärkere ROS-Generierung auslöste. Bemerkenswerterweise kann die von ReHa-2 induzierte Zytotoxizität gegenüber NCI-H460-Zellen durch Vorbehandlung der Zellen mit CAT (einem spezifischen H2O2-Fänger ₎ und _DTT (einem Sulfhydryl-haltigen Nukleophil zur Löschung von ROS) deutlich verbessert werden, was nahelegt, dass die von ReHa-2 induzierten ROS (hauptsächlich einschließlich H2O2 _{) für} dessen Zytotoxizität gegenüber NCI-H460-Zellen verantwortlich sind. Unsere Ergebnisse legen nahe , dass ReHa-2 potente Aktivatoren darstellt, indem es durch die Produktion von ROS autophagischen Zelltod induziert.