Zeitschrift für Leukämie
Offener Zugang

Abstrakt

Analyse der leukämogenen Potenz von Bclxl in vivo

Kumar Saurabh, Michael T Scherzer, Amy Song, Kenneth W Yip, John C Reed, Chi Li, Levi J Beverly

Eine Überexpression von antiapoptotischen Mitgliedern der BCL2-Familie wurde bei allen Krebsarten festgestellt. Ein Mitglied der Familie, BCLxl (B-cell lymphoma extra-large), ist bekanntermaßen mit dem Fortschreiten der Leukämogenese verbunden. In der vorliegenden Studie konzentrierten wir uns auf das Verständnis der Domänen von BCLxl, die für die onkogene Potenz in vivo verantwortlich sind. Zu diesem Zweck verwendeten wir konstruierte BCLxl-Proteine ​​mit alternativen Transmembrandomänen oder chimäre BCLxl-Proteine, die Domänen eines weniger potenten BCL2-ähnlichen Proteins, BCLb, enthalten. Wie erwartet entwickeln Mäuse, die nur MYC exprimierendes Knochenmark erhalten, innerhalb von 100 Tagen Leukämie, während die Koexpression von MYC mit Wildtyp-BCLxl zu aggressiver myeloischer Leukämie mit einer durchschnittlichen Latenzzeit von ~25 Tagen führte. Interessanterweise erlagen auch Mäuse, denen Knochenmark injiziert wurde, das MYC und BCLxl exprimierte, die spezifisch auf Mitochondrien oder ER abzielen, der Leukämie mit einer durchschnittlichen Latenzzeit von ca. 25 Tagen. Darüber hinaus wurde unsere Studie erweitert, um die Rolle der BH4-Domäne bei der Förderung einer potenten Leukämogenese zu untersuchen. Mäuse, denen Knochenmark injiziert wurde, das MYC und BCLb exprimierte, erlagen der Leukämie im Durchschnitt nach ca. 55 Tagen. Interessanterweise löste jedoch ein BCLxl-Protein, das nur die Loop-Region von BCLb enthielt, die MYC-induzierte Leukämogenese mit der gleichen Latenzzeit aus wie Wildtyp-BCLxl. Diese Daten weisen darauf hin, dass die Lokalisierung von exogenem BCLxl in Mitochondrien oder ER kein zuverlässiger Faktor für die onkogene Potenz in vivo ist. Des Weiteren weisen unsere Erkenntnisse darauf hin, dass die Loop-Domäne von BCLb und BCLxl nicht für die Bestimmung der leukämogenen Potenz in vivo verantwortlich ist. Diese Studie liefert weitere mechanistische Details zu den biochemischen Funktionen von BCLxl.