Zeitschrift für antivirale und antiretrovirale Medikamente
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Abstrakt

Arzneimittelresistenzwege und Auswirkungen der Proteasemutation L10I/V bei HIV-1-Nicht-B-Subtypen

Alpha Haidara, Annie Chamberland, Mohamed Sylla, Souleymane Ag Aboubacrine, Mamadou Cissé, Hamar A. Traore, Moussa Y. Maiga, Anatole Tounkara, Vinh Kim Nguyen und Cécile L. Tremblay

Hintergrund: Die molekularen Wege zur Arzneimittelresistenz sind bei HIV-1-Subtypen, die nicht zu den B-Typen gehören, noch nicht vollständig charakterisiert. Darüber hinaus sind Polymorphismen wie die Protease L10I/V bei Subtypen, die nicht zu den B-Typen gehören, allgegenwärtig, ihre biologischen Auswirkungen sind jedoch noch unbekannt. Wir haben die Resistenzwege untersucht, die bei Behandlungsversagen in einer Kohorte HIV-infizierter Personen in Mali auftreten, und die Rolle von L10I/V in vitro charakterisiert.
Methoden: Genotypische Resistenztests wurden an Plasma durchgeführt, das von 132 HIV-infizierten Personen aus Mali vor und nach 9 Monaten Behandlung mittels Populationssequenzierung gewonnen wurde. CRF02_AG-Chimärenviren, die 10I/V-Mutanten CRF02_AG enthalten, wurden mittels gezielter Mutagenese konstruiert und die Anfälligkeit gegenüber Proteaseinhibitoren (PI) sowie die Replikationsfähigkeit wurden in einem PBMC-Kulturtest bestimmt.
Ergebnisse: Zu Beginn der Behandlung wiesen 11/132 (8,3 %; 95 % KI 3,6–13,0 %) Patienten Resistenzmutationen gegen NRTI (D67N, T69N, L210W, K219E und T215A) oder NNRTI (K103N, V108I und V179E) auf. Von diesen 11 Patienten zeigten 5 mit NNRTI-Mutationen nach 9 Monaten Behandlung ein virologisches Versagen. Sechs weitere mit einer Thymidin-Analogon-Mutation (TAM) zeigten keine vollständige Resistenz. Insgesamt zeigten 18/132 (14,0 %; 95 % KI 8,1–19,9 %) Patienten nach 9 Monaten ein Versagen und bei 8 (6,10 %; 95 % KI 2,0–10,2 %) konnten Resistenzmutationen gegen NRTI oder NNRTI festgestellt werden. Die am häufigsten beobachtete NRTI-Mutation M184V wurde gefolgt von den NNRTI-Mutationen Y181C und K103N. Polymorphismen in Proteasen wie L10I/V wurden häufig beobachtet. Ihre Rolle wurde in vitro untersucht. CRF02_AG _{wt_10L} zeigte einen leichten Anstieg von IC50 für Darunavir, Lopinavir und Nelfinavir im Vergleich zum Subtyp B _{HXB2_10L} mit 1,2-, 1,3- und 1,5-fachen Veränderungen (FC). Die mutierten Viren CRF02_AG _L10I und CRF02_AG _L10V zeigten einen leichten Anstieg von IC50 für Indinavir mit 1,30 und 1,20 FC und einen leichten Rückgang von IC50 für Lopinavir mit 0,78 FC und 0,75 FC im Vergleich zu CRF02_AG _{wt_10L} . Wir haben keinen Unterschied in der Replikationskapazität zwischen CRF02_AG _{wt_10L} und HXB2 festgestellt. Im Vergleich zu CRF02_AG _{wt_10L} zeigten die Mutanten, die Viren CRF02_AG _L10I und CRF02_AG _L10V jedoch eine signifikante Verringerung der Replikationskapazität um 10 % (p < 0,03) bzw. 12 % (p < 0,02).
Schlussfolgerung : Primäre Resistenz gegen NRTI und NNRTI beeinflusst das Ansprechen auf die Behandlung. Das Vorhandensein einer einzelnen TAM-Mutation kann nur begrenzte Auswirkungen auf die Erstlinienbehandlung von CRF02_AG haben. Ein häufiger Polymorphismus bei Nicht-B-Subtypen, L10V, kann die Anfälligkeit bestimmter PI beeinflussen. Im Zusammenhang mit dem großflächigen Einsatz antiretroviraler Medikamente ist die Überwachung der Entstehung von Resistenzen bei Nicht-B-Subtypen wichtig, um Behandlungsmöglichkeiten offen zu halten.