Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
Offener Zugang

Abstrakt

Einfluss der Molekülstruktur, des Substrats und der Docking-Scores auf die Vorhersage der Hemmkonstanten von P-Glykoprotein-Inhibitoren

Mohsen Sharifi, Alexey V Raevsky und Taravat Ghafourian

P-Glykoprotein (P-gp) ist ein multispezifischer Transporter, der eine natürliche Entgiftungsfunktion hat. Die Hemmung des Substrattransports durch P-gp kann durch eine Reihe von Parametern dargestellt werden, darunter die prozentuale Hemmung und IC50. Die Hemmkonstante Ki gilt als universellerer Parameter, der einen einfachen Vergleich von Daten unter verschiedenen Substratbedingungen ermöglicht. Ziel dieser Untersuchung war es, molekulare Deskriptoren der Hemmstoffe, Docking-Scores und die Parameter des Sondensubstrats für die Entwicklung quantitativer Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (QSARs) zur Vorhersage von P-gp-Hemmkonstanten zu verwenden. QSARs wurden unter Verwendung einer Reihe von Methoden zur Datengewinnung und Vorverarbeitung von Merkmalsauswahl entwickelt. Ein auf Chi-Quadrat basierender Regressionsbaum, gefolgt von einem Boosted-Trees-Modell, war bei der Schätzung von Ki am genauesten. Die ausgewählten Modelle enthielten molekulare Deskriptoren der Hemmstoffe, gefolgt von den molekularen Deskriptoren der Sondensubstrate, während von den Modellen keine Docking-Scores ausgewählt wurden. Starke P-gp-Hemmer zeigten eine höhere Lipophilie und höhere Molekulargewichte als die durch die Oprea-Regel definierten Moleküle.