Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
Offener Zugang

Abstrakt

Neue Assoziationen des ALDH2*2-Polymorphismus mit der Krankheitsanfälligkeit

Jennifer Gueldner, Christie Sayes, Erika Abel und Erica Bruce

Ethanol wird durch Alkoholdehydrogenase (ADH) zu Acetaldehyd metabolisiert und dann durch Aldehyddehydrogenase (ALDH) irreversibel zu ungiftigem Acetat oxidiert. Bei Personen, die das Enzym ALDH2*2-Variante exprimieren, ist die Umwandlungsrate von Acetaldehyd in Acetat reduziert und führt aufgrund erhöhter Acetaldehydspiegel im Blut zu Hitzegefühl, Übelkeit und Tachykardie. Die Variante ALDH2*2 hat eine geringere Bindungsaffinität zum NAD+-Coenzym, was zu einer geringeren Clearance-Kapazität gegenüber Acetaldehyd führt. Dieser Polymorphismus wird durch den Ersatz von Lysin durch Glutamat an Position 487 im katalytisch aktiven Zentrum von ALDH2 verursacht, was Auswirkungen auf die Aktivität der Untereinheiten und Quartärkomplexe hat. ALDH2*2-Allele sind dominant gegenüber ALDH2*1 und tragen daher voraussichtlich zur Bildung inaktiver Heterotetramere bei, was sowohl bei homo- als auch heterozygoten Personen zu einer verringerten enzymatischen Aktivität führt. Folglich ist eine höhere Anfälligkeit für verschiedene Krankheiten wie Alzheimer, Osteoporose und akutes Koronarsyndrom mit ALDH2*2-Trägern verbunden. Darüber hinaus scheint der Polymorphismus die Wirksamkeit von Glyceryltrinitrat (GTN), einem Medikament zur Behandlung koronarer Herzkrankheiten, bei Trägern von ALDH2*2-Allelen zu beeinträchtigen. Es wird jedoch angenommen, dass der Polymorphismus eine Schutzwirkung gegen Alkoholismus bietet, da die Nebenwirkungen der Acetaldehyd-Ansammlung unerwünscht sind. Disulfiram, ein Medikament, das traditionell zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit eingesetzt wird, verursacht bei Nicht-Trägern dieselben unerwünschten physiologischen Wirkungen wie das variante Enzym, indem es die normale Funktion des ALDH2-Enzyms hemmt.