Fortgeschrittene Techniken in Biologie und Medizin
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Abstrakt

In-situ- Herzisolierung mit geschlossenem Kreislauf: Der Goldstandard für optimalen kardialen Gentransfer?

Michael G. Katz, Anthony S. Fargnoli, Roger J. Hajjar und Charles R. Bridges

Das Konzept, Nukleinsäurematerial, das ein therapeutisches Gen kodiert, ins Herz zu transportieren, hat sich mühsam von der Hypothese zu einer Vielzahl von vielversprechenden klinischen Anwendungen entwickelt. Trotz des Versprechens müssen die erzielten Ergebnisse jedoch noch umgesetzt werden, da in der Klinik noch mehrere Probleme bestehen. Eines dieser identifizierten Probleme ist die Notwendigkeit einer effizienten Transportmethode, die einen vollständigen Kardiotropismus ermöglicht und Nebenwirkungen minimiert. Weitere Parameter, die sich auf die Gentransporte auswirken und am meisten verbessert werden müssen, wurden wie folgt identifiziert: (1) Erhöhung der Kontaktzeit des Vektors im Koronarkreislauf, um eine Übertragung zu ermöglichen, (2) anhaltende intravaskuläre Flussrate und Perfusionsdruck, um eine ordnungsgemäße Kinetik zu ermöglichen, (3) Modulation der Zelldurchlässigkeit, um die Aufnahmeeffizienz zu erhöhen, und sobald sich der Vektor in den Zellen befindet, (4) Verbesserung der Transkription und Translation innerhalb der transfizierten Herzzellen und (5) Erzielung der globalen Genverteilung für maximale Wirksamkeit. Kürzlich wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Verwendung eines kardiopulmonalen Bypasses einen herzselektiven Gentransfer erleichtern und eine Vektortransportierung in das stillgelegte Herz in einem isolierten „Closed Loop“-Umlaufmodell ermöglichen könnte. Dieses System wurde als molekulare Herzchirurgie mit Kreislaufabgabe (MCARD) bezeichnet. Die Schlüsselkomponenten dieses Ansatzes sind: Isolierung des Herzens von systemischen Organen, mehrfache Rezirkulation des Vektors durch die Koronargefäße und Entfernung des Restvektors aus dem Koronarkreislauf, um die Kollateralexpression zu minimieren. Diese einzigartigen Eigenschaften eines chirurgischen Ansatzes wie MCARD können die Effizienz der Vektortransduktion in den Koronargefäßen effektiv steigern.