Klinische und experimentelle Kardiologie
Offener Zugang

Abstrakt

In-vitro -Studie zur Untersuchung der Aktivität von Vildagliptin und Sitagliptin gegen durch Hyperglykämie verursachte Effekte in Endothelzellen menschlicher Nabelschnurvenen

Lucia La Sala, Stefano Genovese und Antonio Ceriello*

Hintergrund: Bei Diabetes führt eine endotheliale Dysfunktion zu vaskulären Komplikationen, die sich negativ auf die Patientenergebnisse auswirken. Eine endotheliale Dysfunktion kann durch oxidativen Stress infolge von Hyperglykämie, Aktivierung der Proteinkinase C-β (PKC-β) und Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) verursacht werden. Da diese Ereignisse durch das Glucagon-ähnliche Peptid 1 (GLP-1) antagonisiert werden, kann eine therapeutische Strategie zur Erhöhung des GLP-1-Spiegels eine endotheliale Beeinträchtigung verhindern und so einen klinischen Nutzen für diabetische Patienten bringen.

Ziel der vorliegenden Studie war es, die Fähigkeit von Dipeptidyl-Peptidase-4-Hemmern (DPP-4), die bekanntermaßen den GLP-1-Spiegel erhöhen, zu testen, den durch Hyperglykämie induzierten Effekten in Endothelzellen aus menschlichen Nabelschnurvenen (HUVECs) entgegenzuwirken.

Methoden: HUVECs, die 21 Tage lang unter Bedingungen von kontinuierlich normalem oder hohem Glukosespiegel (NG bzw. HG) gewachsen waren, wurden mit den DDP-4-Inhibitoren Vildagliptin und Sitagliptin (5 nM) oder mit GLP-1 (50 nM, als Kontrolle) für 1 Stunde behandelt. Nach der Zellernte wurden die folgenden Marker quantifiziert: reaktive Sauerstoffspezies (ROS), Thioredoxin-interagierendes Protein (TXNIP) mRNA und PKC-β mRNA (oxidativer Stress); BAX- und BCL-2-Transkripte (Apoptose); BIP-, CHOP- und IRE-10-mRNA (ER-Stress) und GLP-1-Rezeptor (GLP-1R).

Ergebnisse: In unserem Versuchsmodell löste HG im Vergleich zu NG einen signifikanten Anstieg von oxidativem Stress, Apoptose und ER-Stress aus und reduzierte gleichzeitig die GLP-1R-Expression. Unter NG-Bedingungen hatte keine Behandlung irgendeine Wirkung. Im Gegensatz dazu wurde bei unter HG-Bedingungen gezüchteten HUVECs, die mit DDP-4-Inhibitoren behandelt wurden, eine signifikante Gesamtverbesserung in Bezug auf oxidativen und ER-Stress sowie Apoptose-Reduktion beobachtet. Bemerkenswerterweise war die Aktivität von Vildagliptin etwas besser als die von Sitagliptin und beide übten eine mit der von GLP-1 vergleichbare Wirkung aus.

Schlussfolgerungen: Die Hemmung von DDP-4 durch Vildagliptin und Sitagliptin hatte eine ähnliche Schutzwirkung wie GLP-1 auf HUVECs gegen HG-induzierte Effekte. Unsere vorläufigen Ergebnisse legen nahe, dass diese Strategie bei diabetischen Patienten bei der Bekämpfung von endothelialer Dysfunktion von Vorteil sein könnte.