Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Mycobacterium tuberculosis induziert die Expansion von Foxp3-positiven CD4-T-Zellen mit einem regulatorischen Profil bei nicht mit Tuberkulin sensibilisierten gesunden Probanden: Implikationen für eine wirksame Immunisierung gegen TB

Christina S. Hirsch, Roxana Rojas, Mianda Wu und Zahra Toossi

Ziel: Eine Infektion mit MTB oder die Exposition gegenüber MTB-Bestandteilen ist mit einer intensiven mikrobiellen Stimulation des Immunsystems durch sowohl antigene als auch TLR-Komponenten und der Induktion eines Milieus verbunden, das reich an entzündungsfördernden/entzündungshemmenden Zytokinen ist. Hier haben wir uns mit der Grundlage der induzierten regulatorischen T-Zell-Expansion (iT-reg) als Reaktion auf MTB-Stimulation in Abwesenheit einer vorherigen T-Zell-Antigen-Reaktion befasst.
Methoden: PBMC von HIV-1-nicht infizierten TST-negativen und TST-positiven Kontrollpersonen wurden durch virulentes MTB H37Rv-Lysat (L) stimuliert, ein French-Press-Präparat von MTB, das alle bakteriellen Bestandteile enthält. Der Phänotyp des durch MTB H37RvL induzierten iT-reg wurde mittels Immunfärbung und Durchflusszytometrie beurteilt. Die funktionelle Kapazität von iT-reg wurde anhand ^{der 3} H-Thymidin-Inkorporation und der IFNγ-Produktion nicht-adhärenter T-Zellen (NAC) in Gegenwart oder Abwesenheit von iT-reg in entsprechenden Kulturüberständen als Reaktion auf TCR-Stimulation beurteilt. Echtzeit-PCR wurde verwendet, um die IDO- und FoxP3-mRNA-Expression zu beurteilen.
Ergebnisse: Die Kapazität von MTB H37RvL, CD4 ⁺ CD25 ^hi+ Foxp3 ⁺ T-Zellen in PBMC von TST-negativen Probanden zu induzieren, war robust (p<0,001) und tatsächlich vergleichbar mit der Induktion von iT-reg in PBMC von TST-positiven Probanden. MTB-induzierte CD4 ⁺ CD25 ^hi+ T-reg waren TGFβ-positiv (p<0,05). Darüber hinaus unterdrückte MTB H37RvL induziertes CD4 ⁺ CD25 ^{hi +} Foxp3 ⁺ iT-reg den ³ H-Thymidin-Einbau und die IFNγ-Produktion nicht-adhärenter T-Zellen (NAC) als Reaktion auf TCR-Stimulation. Die Induktion von iT-reg durch MTB H37RvL war signifikant stärker (p<0,01) als durch TLR-2-, TLR-4-, TLR-9-Liganden oder eine Kombination aller TLR-Liganden. MTB H37RvL induzierte die mRNA-Expression der Indolamin-2,3-Didesoxygenase (IDO) in Monozyten (p<0,001), und die Co-Kultur mit dem IDO-Inhibitor D-1MT verringerte die Häufigkeit von T-reg (p<0,05). Die Hemmung von TGFβ durch siRNA reduzierte die mRNA-Expression von Foxp3 in CD4-T-Zellen (p<0,05).
Schlussfolgerung: MTB und seine Komponenten erweitern daher die funktionelle iT-Reg in menschlichen mononukleären Zellen von MTB-nicht-sensibilisierten Probanden. Außerdem hängt die MTB-induzierte iT-Reg-Erweiterung von der Expression von TGFβ und IDO in mononukleären Phagozyten ab.