Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
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Abstrakt

Endogene Tetrapyrrole beeinflussen die Reaktion von Leukozyten auf Lipopolysaccharide im menschlichen Blut: Präklinische Belege für das entzündungshemmende Potenzial von Biliverdin

Kavita Bisht, Jens Tampe, Cecilia Shing, Bhavisha Bakrania, James Winearls, John Fraser, Karl-Heinz Wagner und Andrew C. Bulmer

Sepsis ist mit einer abnormalen Immunfunktion des Wirts als Reaktion auf den Kontakt mit Krankheitserregern, einschließlich Endotoxin (Lipopolysaccharid; LPS), verbunden. Zytokine spielen eine entscheidende Rolle bei der Induktion und Auflösung von Entzündungen bei Sepsis. Daher war das Hauptziel dieser Studie, die Auswirkungen von endogenen Tetrapyrrolen, einschließlich Biliverdin (BV) und unkonjugiertem Bilirubin (UCB), auf LPS-induzierte Zytokine im menschlichen Blut zu untersuchen. Biliverdin und UCB sind Nebenprodukte des Hämkatabolismus und haben starke zytoprotektive, antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen. In der vorliegenden Studie wurde Vollblut mit und ohne BV in Anwesenheit oder Abwesenheit von LPS 4 und 8 Stunden lang inkubiert. Danach wurde das Vollblut auf die Gen- und Proteinexpression von Zytokinen, einschließlich IL-1β, IL-6, TNF, IFN-γ, IL-1Ra und IL-8, analysiert. Biliverdin (50 μM) verringerte die LPS-vermittelte Genexpression von IL-1β, IL-6, IFN-γ, IL-1Ra und IL-8 signifikant ( P < 0,05). Darüber hinaus verringerte BV die LPS-induzierte Sekretion von IL-1β und IL-8 signifikant ( P < 0,05). Serumproben von menschlichen Probanden und Wildtyp- und hyperbilirubinämischen Gunn-Ratten wurden ebenfalls verwendet, um die Beziehung zwischen zirkulierendem Bilirubin und Zytokinexpression/-produktion zu untersuchen. In Blutproben wurden signifikante positive Korrelationen zwischen den UCB-Basiskonzentrationen im menschlichen Blut und der LPS-vermittelten Genexpression von IL-1β (R = 0,929), IFN-γ (R = 0,809), IL-1Ra (R = 0,786) und IL-8 (R = 0,857) beobachtet (alle P < 0,05). Diese Daten wurden durch erhöhte IL-1β-Basiskonzentrationen bei hyperbilirubinämischen Gunn-Ratten ( P < 0,05) unterstützt. Blutproben wurden auch auf die Expression von Komplementrezeptor 5 (C5aR) untersucht. Stimulation des Bluts mit LPS verringerte die Genexpression von C5aR (P < 0,05). Behandlung von Blut mit BV allein und in Gegenwart von LPS neigte dazu, die C5aR-Expression zu verringern ( P = 0,08). Diese Daten weisen darauf hin, dass ergänztes BV die ex vivo- Reaktion von menschlichem Blut auf LPS hemmt. Überraschenderweise war jedoch UCB als Basis mit einer erhöhten entzündlichen Reaktion auf LPS verbunden. Dies ist die erste Studie, die die Wirkungen von BV in einem präklinischen menschlichen Entzündungsmodell untersucht, und sie legt nahe, dass BV ein entzündungshemmendes Ziel zur Vorbeugung von durch LPS vermittelten Entzündungen in vivo darstellen könnte .