Zeitschrift für antivirale und antiretrovirale Medikamente
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Abstrakt

Künstlich erzeugte kationische antimikrobielle Peptide mit Cholesterin-interagierenden Motiven zur gezielten Bekämpfung viraler Hüllen

Mary L. Hasek, Jonathan D. Steckbeck, Berthony Deslouches, Jodi K. Craigo und Ronald C. Montelaro

In den letzten Jahrzehnten wurden Anstrengungen unternommen, um antimikrobielle Peptide (AMPs) rational zu entwickeln, um sie als alternative antimikrobielle Therapeutika einzusetzen. Das neu entwickelte kationische antimikrobielle Peptid (eCAP) WLBU2 ist ein Peptid mit 24 Aminosäureresten, das aus Arginin, Tryptophan und Valin besteht und computergestützt sequenziert wurde, um eine optimierte amphipathische Helix zu bilden. Die antimikrobielle Aktivität von WLBU2 wird voraussichtlich durch die Interaktion des Peptids mit Lipidmembranen hervorgerufen, die zur Zerstörung der Doppelschicht führt. Die antibakterielle Aktivität von WLBU2 wurde gegen eine Vielzahl antibiotikaresistenter grampositiver und gramnegativer Bakterien nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass natürliche antimikrobielle Peptide umhüllte Viren inaktivieren, wenn auch bei höheren Peptidkonzentrationen als zur Abtötung von Bakterien erforderlich. Während Virushüllen nicht die gleiche negative Oberflächenladung aufweisen, die vermutlich die Grundlage für die antibakterielle Aktivität von WLBU2 ist, sind die Membranen der meisten Säugetierviren im Vergleich zu Wirtszellen mit Cholesterin angereichert. Basierend auf diesem Strukturmerkmal wurde WLBU2 durch Hinzufügen von Cholesterin-Erkennungsaminosäure-Konsensus-Motiven (CRAC) modifiziert, um die antivirale Aktivität gegen umhüllte Säugetierviren zu erhöhen. Die CRAC-modifizierten WLBU2-Peptide wurden gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV), Influenza A und das Dengue-Virus (DENV) getestet, um die antivirale Aktivität gegen Viren mit deutlich unterschiedlichen Oberflächenlipidexpositionen zu beurteilen, sowie gegen Säugetierzellen, um die potenzielle Zytotoxizität zu beurteilen. Die antivirale Aktivität wurde durch das CRAC-Motiv verstärkt und zeigte die höchste Wirksamkeit gegen DENV und die niedrigste gegen HIV, umgekehrt zum Grad der Oberflächenmembranexposition. Diese Studien enthüllen zum ersten Mal eine unerwartete Bandbreite der Aktivität konstruierter Peptide gegen eine breite Gruppe verschiedener Zielviren mit sehr unterschiedlichen Membranzusammensetzungen und weisen auf die Fähigkeit der CRAC-Motivmodifikation hin, die antivirale Aktivität zu steigern.